Ketogén étrend a hasnyálmirigyrák kezelésében
A Nature folyóiratban augusztus 14-én jelent meg a University of California, San Francisco Medical Center kutatóinak cikke, amelyben a koplalás és a ketogenezis szerepét vizsgálták a fehérjeszintézis szabályozásában, valamint ennek lehetséges következményeit a rákterápiában.
A böjtölést régóta ajánlják az egészségre gyakorolt jótékony hatásai miatt, a feljegyzések egészen az ókori Görögországig nyúlnak vissza. A böjtöléssel kapcsolatos egészségügyi előnyök a „metabolikus átkapcsolás” jelenségének tulajdoníthatók, amelynek során a szervezet glükóz helyett ketontesteket kezd el energiaforrásként felhasználni. Ez serkenti a fogyást, csökkenti a gyulladást, javítja az agyműködést, és védelmet nyújthat a daganatos betegségek ellen. A böjt az egészségesebb és változatosabb mikrobiom elősegítésével támogathatja a bélrendszer egészségét, elősegítheti a kulcsfontosságú hormonok, köztük az emberi növekedési hormon (HGH), a leptin és a ghrelin szabályozását, valamint öregedésgátló hatásai révén meghosszabbíthatja az élettartamot. A böjt, a magas zsírtartalmú, alacsony szénhidráttartalmú étrend és a testmozgás egyaránt ketogenezist indukálhat, amely hatással van több sejtes jelátviteli útvonalra.
Egyebek között a böjt az mTOR (mechanistic target of ramapycin) kináz útját is gátolja, amely a fehérjék szintézisében és transzlációjában kulcsfontosságú. Az mTOR csökkent aktivitása a koplalás során a fehérjeszintézis csökkenéséhez vezet, különösen a májban, ugyanakkor bizonyos májfehérjék szintézise megnő koplalás alatt, és ezt a hatást a P-eIF4E (eukaryotic translation initiation factor 4E) foszforilációja közvetíti. A P-eIF4E döntő szerepet játszik a ketontermelés szempontjából fontos fehérjék transzlációjának szabályozásában. A ketogenezis során keletkező hosszú szénláncú zsírsavak kötődnek az adenozin-monofoszfát (AMP) által aktivált protein-kinázhoz (AMPK), amely aktiválja a glükózt és növeli a zsírsavak felvételét az alacsony energiaállapotok során. Az AMPK-aktivitás aktiválja a mitogén-aktivált protein-kináz (MAPK)-interakcióban lévő protein-kinázt (MNK) is, amely foszforilálja az eIF4E-t; ezért az AMPK kulcsfontosságú szabályozója a ketogenezisnek a P-eIF4E-n keresztül.
Ez az útvonal, amelyet más néven AMPK-MNK-eIF4E tengelynek neveznek, a ketogén állapotok, például a koplalás során bekövetkező szelektív fehérjetranszláció egyik kulcsfontosságú aspektusa. A P-eIF4E szintjének emelkedése koplalás során a lipidkatabolizmusban és a ketontestek termelésében részt vevő specifikus hírvivő ribonukleinsavak (mRNS-ek) fokozott transzlációjához vezet. A P-eIF4E kötődése az 5' nem transzlálódó régiókban (5' UTR) található transzlációs szabályozó elemekhez upregulálja ezeket a géneket.
Bizonyos rákos megbetegedések, különösen a hasnyálmirigyből kiinduló tumorok képesek alkalmazkodni az alacsony glükózszintű környezethez azáltal, hogy a ketontesteket kezdik felhasználni energiaforrásként. Az anyagcsere ezen formája során a rákos sejtek a P-eIF4E-re támaszkodhatnak a növekedés és az áttétek képzése során.
A ketogenezisnek a rákos sejtek túlélésében és proliferációjában betöltött szerepét szerették volna tisztázni a kutatók a mostani vizsgálatban, amelyben a P-eIF4E-gátló tomivosertib hatóanyag potenciális rákellenes hatását vizsgálták. Az eredmények szerint egér modellszervezetekben a tomivosertibbel végzett kezelés a P-eIF4E szintjének és a ketogenezisnek a jelentős csökkenéséhez vezetett; ugyanakkor a testsúlyra vagy a vér glicerin- és zsírsavszintjére nem fejtett ki jelentős hatást. A P-eIF4E gátlása a ketogenezisben részt vevő mRNS-ek csökkent transzlációjához vezetett, ami megakadályozza a ketonok termelését, és befolyásolja a rákos sejtek növekedésében szerepet játszó lipidek metabolizmusát.
A kutatók szerint a ketogén étrend és a P-eIF4E-gátló kezelés kombinációja a hasnyálmirigyrák kezelésében új lehetőségeket jelent. Bár a jelenlegi tanulmány csak a ketogenezis és a P-eIF4E szerepét vizsgálta a hasnyálmirigyrák összefüggésében, további kutatásokra van szükség annak feltárására, hogy ez a fajta transzlációs szabályozás kiterjed-e a májsejteken kívül más rákos megbetegedésekre és szövettípusokra is. Az eredmények egy új, zsírsavak által indukált jelátviteli útvonalat tárnak fel, amely aktiválja a ketogenezis hátterében álló szelektív transzlációt, ezzel személyre szabott étrendi intervenciós terápia lehetőségét veti fel az onkológia területén.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Fasting and ketogenic diet reveal new vulnerability of pancreatic tumors to existing cancer drug
Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis
Irodalmi hivatkozás:
Yang, H., Zingaro, V. A., Lincoff, J., et al. (2024). Remodelling of the translatome controls diet and its impact on tumorigenesis. Nature. doi:10.1038/s41586-024-07781-7.
