Génszerkesztési módszer több ritka betegség gyógyításához
A PERT eljárással több ritka betegség (Batten-kór, Tay–Sachs-kór és Niemann–Pick kór C1 típusa) közös kiváltó oka válhat gyógyíthatóvá.
A Nature folyóiratban november 19-én jelent meg a Broad Institute (Harvard és MIT) kutatóinak cikke, amelyben egy olyan új genom-szerkesztési stratégia kidolgozásáról számoltak be, amely hosszú távon akár egyszeri kezelést is kínálhat számos, egymással nem rokon genetikai betegség esetében. A génterápiás gyógyszerek eddig jellemzően egy-egy konkrét mutációra készültek, ami nehezen skálázható megoldás, hiszen világszerte több ezer ritka betegség érinti a betegeket. Az új technológia, a PERT (prime editing-mediated readthrough of premature termination codons) célja, hogy egyetlen szerkesztési eljárás minél több páciens számára nyújtson terápiás lehetőséget.
A PERT azt a 2019-ben kifejlesztett prime editing rendszert alkalmazza, amely nagy pontossággal képes a DNS módosítására. Ez a módszer olyan mutációk ellen nyújt megoldást, amelyek az esetek mintegy harmadában felelősek ritka betegségek kialakulásáért. Az úgynevezett „nonszensz mutációk” különböző génekben jelenhetnek meg, és a fehérjeszintézist idő előtt megszakítják, így csonka, működésképtelen molekulák keletkeznek. A ClinVar adatbázisban dokumentált 200 ezer kóroki mutációk 24%-a ilyen típusú. A PERT nem közvetlenül ezeket a mutációkat célozza, hanem egy olyan szerkesztést végez, amely képessé teszi a sejteket a teljes, funkcionális fehérje előállítására, függetlenül attól, melyik gén érintett.
A most közölt tanulmányban a kutatók bemutatták, hogy a PERT sikeresen állította helyre a fehérjetermelést és enyhítette a betegség tüneteit Batten-kór, Tay–Sachs-kór és Niemann–Pick C1 típusú betegség humán sejtes modelljeiben, valamint Hurler-szindróma egérmodelljében. A vizsgálatok során nem mutatkozott sem off-target szerkesztés, sem a normál RNS- és fehérjeszintézis megváltozása, sem sejtkárosodás.
Világszerte évek óta fejlesztenek új DNS-szerkesztési eszközöket, ám a klinikai alkalmazásig vezető út rendkívül költséges és időigényes. A kutatók szerint a legnagyobb akadályok ma már nem a tudományos kérdések, hanem a szabályozási követelmények, a gyártási költségek és a kereskedelmi nehézségek körül forognak, különösen olyan gyógyszerek esetében, amelyek csak kis betegcsoportokat érintenek. Ez a felismerés ösztönözte a most bemutatott módszer kidolgozó kutatócsoportot arra, hogy olyan megoldást keressenek, amely egyszerre több betegség közös okát célozza.
A fehérjeszintézis során a DNS-ből mRNS keletkezik, amelyet a tRNS-ek olvasnak le, és az aminosavakat láncba rendezve létrehozzák a kész fehérjét. A folyamat végét egy hárombetűs szekvencia, az úgynevezett terminációs kodon jelzi. Ha azonban egy mutáció miatt ez a jel idő előtt jelenik meg, a fehérje csonka marad. Ezért a kutatócsoport egy univerzális megoldást keresett arra, hogy a sejtek képesek legyenek átlépni ezeket a korai stop jeleket.
A kutatók a „szuppresszor” tRNS-ekhez fordultak, amelyek képesek aminosavat beépíteni a hibás terminációs kodon helyére, így a fehérjeszintézis folytatódhat. Több tízezer variáns tesztelése után sikerült egy rendkívül hatékony szuppresszor tRNS-t létrehozniuk, amelyet prime editing segítségével közvetlenül a sejtek genomjába építettek be, egy felesleges tRNS helyére. Az így létrehozott rendszer tartósan képessé teszi a sejteket teljes hosszúságú fehérjék előállítására, függetlenül attól, mely génben van a nonszensz mutáció.
A Batten-kór, Tay–Sachs-kór és Niemann–Pick C1 típusú betegség sejtes modelljeiben a fehérjeaktivitás 20–70%-ban állt helyre, ami elméletileg elegendő a tünetek enyhítéséhez. Hurler-szindróma egérmodelljében az agyban, a májban és a lépben 6%-os enzimaktivitás-helyreállást mutattak ki, ami szinte teljesen megszüntette a betegség jeleit. A PERT nem okozott kimutatható mellékhatásokat, és nem befolyásolta más fehérjék normál szintézisét.
A kutatócsoport jelenleg tovább finomítja a rendszert, és különböző állatmodellekben vizsgálja annak hatékonyságát. A cél egy olyan klinikai vizsgálat előkészítése, amely igazolhatja a PERT alkalmazhatóságát emberekben, és ösztönözheti más, széles körben alkalmazható génszerkesztési stratégiák kidolgozását. Ha nem szükséges minden mutációt külön célozni, egyetlen gyógyszer sokkal nagyobb betegcsoport számára jelenthet megoldást, ami egyben erősebb ösztönzőt adhat a ritka betegségek kezelésére szolgáló génterápiák fejlesztéséhez.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Single prime editing system could potentially treat multiple genetic diseases
Prime editing-installed suppressor tRNAs for disease-agnostic genome editing
Irodalmi hivatkozás:
Sarah E. Pierce et al, Prime editing-installed suppressor tRNAs for disease-agnostic genome editing, Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-025-09732-2.
