A glutation szerepe az emlőrák áttétképződésében
A mitokondriális eredetű glutation komoly szerepet játszik a mellrák metasztázisában, a folyamat pontos leírásával pedig elméletileg megakadályozható az áttétek kialakulása.
A Cancer Discovery folyóiratban július 31-én jelent meg a Rockefeller University kutatóinak cikke, amelyben egy mitokondriális eredetű metabolit, a glutation központi szerepét írták le az emlőrák kialakulásának folyamatában a többi között feltárták, hogyan segít a mellrákos sejteknek elszakadni az elsődleges tumortól, migrálni a szervezetben, és más szövetekben megtelepedve áttéteket képezni. A felfedezés újdonsága, hogy egy specifikus metabolitot kapcsol a metasztázisok kialakulásához, ami jelentős hatással van a rák sejtszinten történő kutatására.
“Reméljük, hogy munkánk nagyobb figyelmet irányít arra, hogy az organellumok és metabolitjaik milyen szerepet játszanak a rák biológiájában, a betegség patomechanizmusában”, nyilatkozta Kivanç Birsoy, a cikk első szerzője.
A rákos halálesetek túlnyomó többsége a daganat szervezetben történő terjedésének és áttétképzésének, nem pedig az eredeti daganat szövődményeinek tudható be. Tudva azt, hogy a metasztázis a rákos halálozás középpontjában áll, a kutatók évtizedek óta próbálják azonosítani – és gátolni – azokat a specifikus tényezőket, amelyek lehetővé teszik a rosszindulatú sejteknek, hogy elszakadjanak az elsődleges daganattól, és megtelepedjenek a test többi részében. A metabolitok ebben a folyamatban kulcsszerepet játszanak: már korábbi tanulmányok is kimutatták, hogy a laktát, piruvát, glutamin és szerin metabolitok mindegyike valamilyen szintet szerepet játszik a metasztázis különböző szakaszaiban. Mivel a rákos sejtekben található mitokondriumok nemcsak az energia termeléséért felelősek, hanem a metabolitok biztosításáért is, nem meglepő, hogy néhány közelmúltbeli tanulmány összefüggésbe hozta a mitokondriális aktivitást az emlő-, vese- és hasnyálmirigyrák metasztázisaival. A kutatók azonban mindeddig nem voltak képesek azonosítani a pontos mechanizmusokat. “Ennek oka, hogy a mitokondriumok több ezer metabolitot tartalmaznak, és nehéz meghatározni, melyek fontosak a tumor kialakulásában és növekedésében, és melyek indítják el a metasztázist” – fejtette ki Birsoy.
A most megjelent tanulmányban Birsoy és munkatársai egy olyan innovatív stratégiát alkalmaztak, amelynek során fehérjéket jelöltek meg; ezek segítségével meg lehetett különböztetni az elsődleges tumorsejteket azoktól, amelyek az emlőkből a tüdőbe vándoroltak. A Nicole DelGaudio és Hsi-wen Yeh vezette kutatócsoport ezután azt kezdte el elemezni, hogyan változik a mitokondriális metabolitok szintje akkor, amikor a ráksejtek a szervezetben új helyeken, szövetekben telepednek meg.
“Ezek a technikák lehetővé tették számunkra, hogy megfigyeljük a különbséget a metasztázisban és az elsődleges tumorban lényeges tényezők között” – összegzett DelGaudio.
A több ezer mitokondriális vegyület közül a kutatók rögtön felfigyeltek egy metabolitra: a glutationra. A glutation egy fontos antioxidáns, amely részt vesz az oxidatív stressz csökkentésében, az anyagcsere méregtelenítő folyamatainak erősítésében és az immunrendszer szabályozásában. A kutatók megállapították, hogy a tüdőben áttétet képező rákos sejtekben a glutation szintje ugrásszerűen megnőtt. A megfigyelés alátámasztására a kutatócsoport egy térbeli metabolomikus módszert alkalmazott, amely lehetővé tette a glutation eloszlásának közvetlen vizualizálását a tüdőszövetekben.
Ezután a mitokondriális membránfehérjékre összpontosítottak, és olyan transzportereket kerestek, amelyek elengedhetetlenek a tüdőben növekvő áttétes sejtek számára. Ismét egyértelműen kiemelkedett egy jelölt: az SLC25A39 mitokondriális glutation transzporter. Ezzel a megfigyeléssel a kör bezárult: összekapcsolta a metabolitot és annak transzporterét az áttétekkel, bizonyítva, hogy a mitokondriális glutation SLC25A39 transzporter általi importja elengedhetetlen a rák terjedéséhez.
Birsoy és kollégái azt is felfedezték, hogy a mitokondriális glutation hogyan segíti elő a tumorok terjedését: nem antioxidánsként hat – ezt a hatást több vizsgálat is kizárta –, hanem jelzést küld az ATF4 transzkripciós faktornak, amely segít a ráksejteknek alacsony oxigénszintű körülmények között is hatékonyan túlélni. Ezzel egyúttal a kutatók azt is pontosan meghatározták, mikor van kifejezetten szükség a glutationra: a metasztatikus kolonizáció korai szakaszában, amikor a ráksejtek gyorsan alkalmazkodnak az új szövet stresszes környezetéhez.
A munka a Birsoy vezette laboratórium legutóbbi jelentős eredményeire épül: 2021-ben ugyanez a kutatócsoport elsőként bizonyította, hogy az SLC25A39 az a transzporter, amely a glutationt a mitokondriumokba szállítja; 2023-ban pedig kimutatták, hogy az SLC25A39 nemcsak transzporterként funkcionál, hanem egy dinamikus érzékelő is, amely szabályozza a mitokondriumokban található glutation mennyiségét, és ennek megfelelően állítja be a szintjét. Így amikor ez a metabolit és mitokondriális transzportere felbukkant a rák szűrések során, Birsoy már tudta, hogy a vizsgálatot milyen irányba kell folytatni.
“Mivel korábban már leírtuk ennek a transzporternek a működését, és tudtuk, hogyan lehet blokkolni a glutation bejutását, már rendelkezésünkre álltak a szükséges eszközök, hogy vizsgáljuk annak szerepét az áttétekben” – írta le a gondolatmenetet Birsoy.
A felfedezésnek nagy klinikai jelentősége lehet, különösen azért, mert a kutatócsoport azt is megállapította, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a betegség átterjedt a tüdőre, az emlőrákos mintákban emelkedett SLC25A39-szintet mutattak ki, egyben a magasabb SLC25A39-expresszió szoros összefüggésben állt a mellrákos betegek rosszabb túlélési esélyeivel. A jövőben tehát egy olyan kismolekulás hatóanyag, amely ezt a metabolitot célozza meg, a transzporter blokkolásán keresztük képes lehet hatékonyan meggátolni az emlőrák áttétképződését, ezzel várhatóan sokkal kevesebb mellékhatást okozva, mint az általánosabb, sejtes folyamatokat célzó szisztémás terápiák.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Mitochondrial antioxidant found to drive breast cancer metastasis
Irodalmi hivatkozás:
Hsi-wen Yeh et al, Mitochondrial glutathione import enables breast cancer metastasis via integrated stress response signaling, Cancer Discovery (2025). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-24-1556
