Hirtelen kezdetű HIT heparin alkalmazása nélkül

A heparin-indukálta trombocitopénia (HIT) az egyik leggyakoribb immunmediált gyógyszerhatás, amely gyakran életveszélyes állapotba vagy egy végtag elvesztésébe torkollik. A heparinnal komplexet alkotó, a trombocita faktor 4 (platelet factor 4 – PF4) ellen létrejövő, IgG típusú antitestek a kulcsszerepet játszanak a HIT patogenezisében [1–4]. Ezek az antitestek az endotél-sejtekhez, a monocitákhoz és a trombocitákhoz tudnak kapcsolódni, aktiválják ezeket a sejteket és az alvadási kaszkádot, szöveti faktorok és prokuagoláns anyagokban gazdag mikrorészecskék szabadulnak fel, protrombotikus állapotot hozva létre [2]. A Platelets című szakfolyóirat „early online” szekciójában megjelent, magyar szerzők által írt esetbemutatás (Olah Zs et al. Rapid-onset heparin-induced thrombocytopenia without previous heparin exposure. Platelets, 2012, 1-4, Early Online) három szempontból is tanulságos.

Esetbemutatás

A 64 éves nőbeteg felvételekor már 6 napja lázas volt. Anamnézisében 6 éve fennálló polycythaemia vera (PV) szerepelt, vérzéssel vagy trombózissal járó esemény nélkül. Betegségét napi 500 mg hidroxiureával kezelték, így vérképe normális volt. Felvételekor szisztémás gyulladás jeleit tapasztalták, emelkedett C-reaktív-protein-szinttel. A hemokultúra kimutatta a methicyllin-rezisztens Staphylococcus epidermidis (MRSE) jelenlétét, de a szepszis gócát nem sikerült megtalálni. A kezelés (100 mg doxycyclin orálisan, plusz 1000 mg amikacin iv., naponta egyszer) sikeres volt. Heparin adására nem volt szükség, centrális véna biztosításához sem alkalmaztak heparinos katétert – perifériás vénát biztosítottak, amelyet fiziológiás sóoldattal mostak át rendszeresen. A kórházi kezelés ideje alatt trombocitaszáma 218 és 314 x 10^–9/l között változott, hazabocsátásakor (12. nap) 259 x 10^–9/l volt. Egy nappal később – alsó végtagjának enyhe fájdalma miatt, a mélyvénás trombózis (MVT) jele nélkül – háziorvosa profilaktikus enoxiparint rendelt (40 mg sc. naponta egyszer). A beteg ekkor kapott először heparint. Harminchat óra elteltével – ez idő alatt két enoxiparin-injekciót kapott – ismét kórházba került, trombocitaszáma ekkor mindössze 86-os volt, infekcióra semmi nem utalt. Az injekciók beadási helyén lilás-vörös léziókat lehetett észlelni, amelyek közepe feketésen színeződött, bal oldali végtagjai megduzzadtak, fájdalmasak és lilásan színezettek voltak. Alsó végtagi gangrénája 24 órán belül kialakult. Az ultrahang kimutatta az akut mélyvénás trombózist a femorális, a popliteális, az axilláris vénákban, de a vérkeringés mindkét alsó végtagban tökéletesnek mutatkozott. Az IgG és IgM anti-cardiolipin antitestek (ACA) magas titere miatt az anti-foszfolipid szindróma (APS) és a heparin indukálta trombocitopénia (HIT) gyanúja merült fel. A validált tesztek [5,6] megerősítették ennek lehetőségét, bár a képet antifoszfolipid-antitestek (APA) jelenléte bonyolította. Az ELISA eredménye erősen pozitív volt a HIT-re. A diagnózist áramlás-citometriás funkcionális HIT-próbával is megerősítették.

Újból alaposan kikérdezték a beteget és összes orvosát a heparin esetleges alkalmazásával kapcsolatosan, de egyikük sem szolgált új információval. A beteg a továbbiakban rekombináns hirudint kapott, a parciális tromboplasztinidő ezzel 1,5-2,5-szeresére nyúlt. Az enoxiparin leállítása után 48 órával a trombocitaszám normalizálódott. A gangrénás bal kar és láb amputációja azonban így is elkerülhetetlen volt. A beteg végül acenokumarol terápia mellett, kielégítő állapotban távozott a kórházból. Három hónappal később az APA eltűnt a vérből, ami szintén megerősítette, hogy nem antifoszfolipid szindrómáról (APS), hanem HIT-ről volt szó.

Megbeszélés

Ez az eset három szempontból is tanulságos.

1)     Gyors kezdet (Rapid onset, RO)

A HIT jellegzetes esetben 5-10 nappal az első heparinadag beadása után jelentkezik, de a hirtelen kezdetű forma már 24 órán belül. Elsődleges immunválaszként általában IgM keletkezik először, és csak ezt követi napok vagy hetek múlva az IgG-képződés.  Ennek megfelelően az RO forma oka a már korábban termelődött és keringő PF4/heparin-dependens IgG-antitestek jelenléte, amelyek egy nem régi heparin-expozíció során jöhettek létre. Bár a jelen esetben RO forma alakult ki, a beteg korábban nem kapott heparint. Krauel és munkatársai [7] kimutatták, hogy a PF4 képes különféle baktériumokhoz kötődni, és a humán HIT antitestek keresztreakcióba lépnek ezekkel a PF4-hez kapcsolódó organizmusokkal.  Az ilyen baktériumokkal való immunizálás részben magyarázhatja az antitestek jelenlétét. Az eset megerősíti ezt az elméletet, hiszen a PF4 képes az MRSE baktérium felszíni polianionjaihoz kötődni, a PF4/MRSE komplex elleni elsődleges immunválasz pedig olyan antitesteket szülhet, amelyek keresztreakcióba léphetnek a PF4/heparin-komplexszel.

2)     Összefüggés a HIT és a végtagi gangréna között

Warkentin és munkatársai [8] leírták a végtagi vénás gangréna tünetcsoportját mint a HIT lehetséges szövődményét. Ennek okaként az állapotra jellemző extrém hiperkoagulabilitást és a kumarin-származék protein C-re kifejtett korai hatását jelölték meg. Vénás gangréna a HIT-MVT-esetek 12,1 százalékában jelentkezik kumarin-terápia mellett. Érdekes, hogy ennél a betegnél K-vitamin-antagonista adása nélkül, kizárólag enoxiparin alkalmazása mellett alakult ki ez a szövődmény, ami ritka, és további prokoaguláns faktoroknak is szerepet kell játszaniuk az ilyen klinikai kép kialakulásában. Jelen esetben a PV és az antifoszfolipid antitestek (APA) jelenléte is közrejátszhatott.

3)     Az antifoszfolipid antitestek megjelenése

Az IgG/IgM típusú anti-cardiolipin antitesteket (ACA) kimutatták a HIT akut fázisában, ami a jelen esetben felkelti az antifoszfolipid szindróma (APS) gyanúját. Mivel 3 hónap elteltével APA nem volt kimutatható, nem teljesültek az APS kritériumai. Mivel a HIT és az APS kórtani mechanizmusai részben közösek, lehetséges az antifoszfolipid-antitestek átmeneti képződése HIT esetén és fordítva, HIT-antitestek képződése APS fennállásakor, ami differenciáldiagnosztikai nehézséget okozhat. Bár az antifoszfolipid-antitestek támogató szerepe nem zárható ki a trombózis és a HIT ritka szövődményei patológiai folyamatából, az ugyancsak szóba jöhet, hogy az ELISA során interferencia alakult ki a különféle immunkomplexek között.

Összefoglalásként elmondható, hogy a hirtelen kezdetű HIT lehetősége a bemutatott esetben nem zárható ki pusztán azon az alapon, hogy a beteg korábban nem kapott heparint. Arra is gondolni kell, hogy a végtagi vénás gangréna ritkán ugyan, de társul HIT-tel, még K-vitamin-antagonista adása nélkül is. Az antifoszfolipid-antitestek átmeneti megjelenése diagnosztikai nehézséget okozhat – ezek lehetséges HIT-beli szerepének tisztázásához további vizsgálatok szükségesek.

Ajánlott irodalom:

1.          Amiral J, Bridey F, Dreyfus M, Vissoc AM, Fressinaud E, Wolf M, Meyer D. Platelet factor 4 complexed to heparin is the target for antibodies generated in heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Haemost 1992;68:95-96.

2.          Kelton JG. The pathophysiology of heparin-induced thrombocytopenia: Biological basis for treatment. Chest 2005;127:9S-20S.

3.          Greinacher A, Kohlmann T, Strobel U, Sheppard JA, Warkentin TE. The temporal profile of the anti-PF4lheparin immune response. Blood 2009; 113(20):4970-4976.

4.          Warkentin TE, Sheppard JA, Moore JC, Cook RJ, Kelton JG. Studies of the immune response in heparin-induced thrombocytopenia. Blood 2009; 113 (20) :4963- 4969.

5.          Warkentin TE,HeddleNM. Laboratory diagnosis of immune heparin-induced thrombocytopenia. CUIT Hematol Rep 2003;2:148- 157.

6.          Cuker A, Arepally G, Crowther MA, Rice L, Datko F, Hook K, Propert KJ, Kuter DJ, Ortel TL, Konkle BA, et al. The HIT Expert Probability (HEP) Score: A novel pre-test probability model for heparin-induced thrombocytopenia based on broad expert opinion. J Thromb Haemost 2010;8:2642-2650.

7.          Krauel K, Potschke C, Weber C, Kessler W, Furll B, Ittermann T, Maier S, Hammerschmidt S, Broker BM, Greinacher A. Platelet factor 4 binds to bacteria-inducing antibodies cross-reacting with the major antigen in heparininduced thrombocytopenia. Blood 2011 ;117(4): 1370-1378.

8.          Warkentin TE, Elavathil LJ,HaywardCP,JohnstonMA, Russett ]1, Kelton JG. The pathogenesis of venous limb gangrene associated with heparin-induced thrombocytopenia. Ann Intern Med 1997;127:804-812.