Artériás trombusok képződése kardiovaszkuláris betegségekben

A hemosztázis a szervezet védekezési rendszerének része, amely a keringési rendszer integritását hivatott megőrizni. Rendkívül bonyolult és igen szigorúan szabályozott rendszerről van szó, amelynek ugyanúgy részei a vérsejtek (erythrocyták, vérlemezkék, fehérvérsejtek), mint az oldható plazmaproteinek vagy éppen az érfal. Az endothelium az a felület, amely elválasztja az érfali komponensektől a vérsejteket és az oldott plazmafehérjéket.

Fiziológiásan a hemosztázis az érfal sérülése után aktiválódik. Patológiás trombózis akkor megy végbe, ha a hemosztázis olyan erősen aktiválódik, hogy azt már képtelen uralni a normális ellenszabályozó rendszer – vagyis az antikoaguláns faktorok, amelyek feladata a trombusképződés sérült területre való lokalizálása. A véralavadási rendszer ilyen erős aktiválódása az artériákban az ateroszklerotikus plakkok ruptúrájának következménye lehet. A cikkünkben bemutatott tanulmány (Lippi, G. et al. Arterial thrombus formation in cardiovascular disease. Nat. Rev. Cardiol 2011;8:502–512.) áttekinti az artériás trombusok kéződésének patológiai folyamatát.

A rögképződést befolyásoló tényezők

A vénás trombusoktól eltérően az artériás vérrögök jelentős vérnyomás mellett jönnek létre, és főleg vérlemezke-aggregátumokból állnak, ami miatt a „fehér trombus” nevet kapták. Alapos bizonyítékok utalnak rá, hogy az ateroszklerotikus plakkok sérülésének következményeként keletkeznek, és létrejöttükhöz protrombotikus anyagok (pl. szöveti faktor), trombocita-aggregáció, illetve az érfalhoz való trombocita-adhézió szükséges. A kezdetben labilis vérlemezke-rögöt később stabilizálja a véralvadási kaszkád aktiválódása után keletkező oldhatatlan fibrin. A rög összetételét és méretét egyaránt módosíthatják az öröklött genetikai faktorok (gén-polimorfizmus) és a szerzett hajlamosító tényezők (például az alvadási faktorok koncentrációja és aktivitása).

Az ateroszklerózis szerepe

Az ateroszklerózist a verőerek intima rétegében létrejövő lipidlerakódás és tartós gyulladás jellemzi. A mai felfogás szerint az ateroszklerotikus plakkok fibrózus „sapkájának” felszakadása felelős az akut szívinfarktus-esetek 60-80 százalékáért, míg a maradék 20-40 százalékot az intima felszíni erodálódása okozza. Az ateroszklerotikus folyamat koleszterin tartalmú LDL intimában való akkumulálódásával kezdődik, amely triggerként hat az endothelsejtek aktiválódására. Ennek következményeként az endothelsejtek leukocita-adhéziós molekulákat és chemokineket termelnek, ami monocitákat és T-sejteket vonz a helyszínre. A monociták makrofágokká alakulnak, modulálják a tisztító (scavenger) funkciót ellátó receptorokat, a folyamat végeredménye a habos sejtek képződése. A lézión belül a T-limfociták kölcsönhatásba lépnek a helyi antigénekkel, és proinflammatorikus citokinek keletkeznek, amelyek szintén hozzájárulnak a helyi gyulladáshoz és a plakk növekedéséhez. Az elhúzódó gyulladás proteolízishez, majd a plakk diszrupciójához vezet. Így valójában a plakk összetétele, és nem az artériás sztenózis súlyossága a fő meghatározója a plakk szétesésének és a trombózis kialakulásának.

Az alvadási rendszer aktiválódása

A vér alvadása a rendszer aktiválódása és a trombociták aggregálódása után jön létre. A folyamat számos egymásra épülő, kalciumfüggő reakcióra épül, inaktív proenzimek alakulnak reakcióképes változatokká, például szerin-proteázokká, majd a folyamat a trombinképződésben kulminálódik. A kaszkád aktiválódásához, majd a vérrög következményes stabilizálódásához a specifikus prokoaguláns proteázok és az antikoaguláns enziminhibitorok finom egyensúlya szükséges.

A rendszer aktiválódásának folyamatát 1964 óta sematikusan két fő útra osztjuk: intrinsic és extrinsic aktiválódásra. Ez a modell mind klinikailag, mind laboratóriumi nézőpontból sikeres, különösen, mivel jól korrelál a legtöbbet használt koagulációs vizsgálatokkal, mint a protrombinidő vagy a parciális tromboplasztin idő. A modern koncepció mégis inkább az extrinsic útra koncentrál, mivel az intrinsic út nem járul hozzá érdemleges mértékben a fiziológiás homeosztatikus folyamat beindulásához (ugyanakkor szerepe van annak felerősödésében). Klinikai bizonyítékok támasztják alá, hogy azok az alvadásifaktor-hiányos betegek, akiknél a kaszkád felső szakaszán szerephez jutó faktorok hiányoznak (pl. XIIa, prekallikrein, nagy molekulatömegű kininogén), nincsenek nagy vérzési kockázatnak kitéve. Ugyanakkor artériás trombózisban a XII-es faktor szerepe továbbra sem egyértelmű, hiszen XII-es faktor hiányos egerekben defektív artériás trombusképződést írtak le in vivo. Ez a tapasztalat megerősíti, hogy a XII-es faktor képes befolyásolni a kialakuló trombus kiterjedését és a hemosztázis módosítása nélkül képes részt venni az artériás vérrög kialakulásában.

A fibrinolízis szerepe

A fibrinolitikus rendszer akkor aktiválódik, amikor az alvadási kaszkád már stabilizálta a vérrögöt. Ennek során megy végbe a fibrinpolimerek degradációja a vérrög eltávolítása idején. A fő komponense e szakasznak a plazminogén, amelyet a szöveti és urokináz típusú palzminogén aktivátorok alakítanak szerin-proteáz plazminná. Az artériás trombus mérete és összetétele a folyamatos fibrinképződés és fibrinolízis finom és komplex egyensúlyától függ. A plazma fibrinolitikus rendszerének aktivitása koszorúér-betegségben és az ateroszklerózis egyéb megnyilvánulási formáiban jelentősen alulszabályozott.

Bár a fibrinolízisnek kétségtelen szerepe van az artériás trombózis kórélettanában, a plazma fibinolitikus mutatóinak prediktív értékéről koszorúér-betegségben nem születtek meggyőző eredmények. A sikertelenség egyik oka, hogy nem tudjuk, mit is mérjünk pontosan. A javasolt markerek közé tartoznak az antigének, az enzimatikus aktivitás vagy a fibrinolitikus proteinek genetikai polimorfizmusa. Eddig azonban egyik sem biztosította az adott beteg fibrinolitikus státuszának olyan gyors és sokatmondó megítélési lehetőségét, ami a klinikumban használható lenne.

Az artériás trombózis szerzett kockázati tényezői

Számos epidemiológiai vizsgálat határozott meg olyan szerzett állapotokat, amelyek artériás trombózisra hajlamosítanak. Ide sorolható a vér emelkedett homocisztein-, CRP-, fibrinogén-, VIIc-faktor- vagy PAI-1-szintje, az antifoszfolipid antitestek jelenléte vagy a trombocita-hiperreaktivitás. Számos bizonyíték meggyőző ebből a szempontból, főleg az emelkedett fibrinogén- és CRP-szintre vonatkozók, a többi tényező esetében azonban további vizsgálatokra van szükség.

Összegzés

Az artériás trombus kialakulása igen összetett és dinamikus kórélettani folyamat, amely eltér a vénás trombus képződésének folyamatától. Alapja a sérült ateroszklerotikus plakk. A trombus kialakulásában számos faktor jut szerephez. Fiatal korban jelentkező koszorúér-betegség (CAD) esetén gyakran áll a háttérben genetikai hajlam, de továbbra sem tudjuk megmondani, hogy a genetikai variánsok vagy eltérések hajlamot jelentenek-e a felnőttkori CAD szempontjából. Határozott összefüggést sikerült viszont kimutatni a CAD és egyes szerzett kockázati tényezők – antifoszfolipid antitestek, hiperhomociszteinémia, emelkedett fibrinogén- és CRP-szint vagy lipoprotein(a)-szint – között.

A jövő kutatásainak az alvadási fehérjék funkcióinak pontosabb feltárására kell koncentrálniuk, valamint azokra a celluláris meghatározókra, amelyek szerepe kritikus lehet a trombusképződésben, hiszen az artériás trombózis kórélettanának pontosabb feltárása új terápiás opciókat is felvethet.