A vérzés kockázata pitvarfibrilláció miatt adott warfarin mellett
Sem a klinikai, sem a megfigyeléses vizsgálatok nem szolgálnak a napi gyakorlat számára megbízható adatokkal a warfarinnal összefüggő vérzés kockázatáról. Egy populációszintű kanadai vizsgálat a klinikusok és a betegek számára is hasznos arányokat és időviszonyokat tárt fel a pitvarfibrilláló, idős betegekre vonatkozóan.
A pitvarfibrilláció a stroke és a szisztémás embólia jelentős kockázati tényezője, és bizonyított, hogy a warfarin alkalmazásával ez a rizikó csökken. A warfarin szűk terápiás ablaka viszont az INR-érték rendszeres ellenőrzését teszi szükségessé, ezzel lesz optimális a kezelés hatékonysága és minimális a vérzés kockázata. Bár a klinikai vizsgálatok során a major vérzés előfordulási arányát betegévenként 1–3 százalék közöttinek találták, a megfigyeléses vizsgálatok – amikor nem klinikai vizsgálati körülmények között rendelik a warfarint – ennél jóval nagyobb gyakoriságra utalnak, néhányukban az arány a 7 százalékot is megközelíti (Circulation 2007;115:2689–96). A biztonságossági profilnak ez a különbsége a klinikai vizsgálatok résztvevőinek gondos kiválasztásából, a pontos definíciókból és a vizsgálatokra jellemző szoros monitorozásból adódhat. Ugyanakkor az is igaz, hogy az obszervációs vizsgálatok általában viszonylag kevés és speciális intézményben kezelt résztvevővel zajlanak, így ezek eredményei nem generalizálhatók, illetve csak korlátozottan interpretálhatók a mindennapi gyakorlatban.
Az új, a warfarinétól eltérő kimeneteli profilú orális antikoagulánsok – dabigatran, rivaroxaban, apixaban – megjelenésének fényében különösen fontos, hogy a jelenleginél több információval rendelkezzünk a vérzési arányokról. A mindennapi valós gyakorlatban zajló, populációszintű becslést adó, nagy volumenű vizsgálat jelenleg nem zajlik a warfarinnal, pedig erre a jövőben, amikor az új orális antikoagulánsok alkalmazása már rutinszerűvé válik, a velük való összevetés miatt is szükség lenne. A cikkünkben bemutatott közlemény (Gomes T et al. Rates of hemorrhage during warfarin therapy for atrial fibrillation. CMAJ 2013. DOI:10.1503/cmaj.121218) szerzői ezért egy kiterjedt, populációszintű, pitvarfibrilláció miatt warfarinnal kezelt betegcsoport körében kívánták meghatározni a haemorrhagiás események kockázatát.
Módszer és eredmények
A populációszintű vizsgálatot Kanada legsűrűbben lakott vidékén (Ontario) végezték 1997 áprilisától 13 éven át a 66. életévüket betöltöttek bevonásával, akiknél egyértelmű volt a pitvarfibrilláció diagnózisa, és emiatt warfarint rendeltek számukra. A major vérzésként definiáltak minden olyan sürgősségi osztályos vizsgálatot vagy kórházi felvételt, amely warfarin szedése alatt fellépő vérzés kapcsán történt. Meghatározták a warfarin kezelés idején fellépő vérzés nyers arányát összességében és a CHADS2 pontszám (pangásos szívelégtelenség, hipertónia, 75 év feletti életkor, diabetes mellitus –1 pont, korábbi ischaemiás stroke - 2 pont) szerint egyaránt.
A 13 éves vizsgálati periódus során Ontario régióban 266 460 olyan lakosnál indítottak warfarin terápiát, aki már elmúlt 66 éves. Közöttük összesen 125 195 pitvarfibrilláló és warfarint szedő beteget találtak, az ő adataik alapján számították ki a vérzési kockázatot. A haemorrhagia betegévenkénti előfordulási aránya 3,8 százalék volt. A major vérzés kockázata a warfarin kezelés első 30 napja alatt volt a legnagyobb. Ebben az időszakban az előfordulási arányt 11,8 százaléknak találták az összes betegre vonatkozóan. A 4 vagy annál nagyobb CHADS2-pontszámú résztvevők körében azonban elérte a 16,7 százalékot. Az ötéves követés során a betegek 8,7 százaléka (10 840 fő) került kórházba vérzés miatt, akik 18,1 százaléka (1963 fő) meg is halt a kórházban vagy a hazabocsátást követő 7 napon belül. Az öt év alatt vérzés miatt felvett 10 840 beteg 62,6 százalékánál a gasztrointesztinális rendszert érintette a vérzés.
A vizsgálat korlátját jelenti, hogy nem mérték fel a vény nélkül kapható gyógyszerek párhuzamos alkalmazását, így alábecsülhették az acetil-szalicilsav és a nem szteroid gyulladásgátlók használatát. Nincs adat a vérzéses epizódok idején fennálló INR-értékről sem, ami pedig hasznos kiegészítő adat lett volna az egyéni kockázat becsléséhez.
Eltérések az irodalomban
Ez a 13 éves elemzés nagyjából feleakkorának találta a vérzés kockázatát az idős pitvarfibrilláló betegek körében, mint a megfigyeléses vizsgálatok általában (betegévenként 3,8% szemben a 6,8–7,2%-kal). Ez azért volt várható, mert a korábbi vizsgálatok rövidebb időszakot tekintettek át (és a vérzés kockázata a kezelés elején nagyobb), továbbá speciális ellátó-helyeken zajlottak, ahol a betegeket szorosabban monitorozzák. Ugyanakkor az itt talált gyakoriság nagyobb, mint amekkorát a randomizált, kontrollált vizsgálatok (RCT) írnak le (betegévenként 1–3%), aminek okaként a szigorú bevonási feltételekre, a betegek fiatalabb korára, és szintén a szoros monitorozásra lehet gondolni. A betegek életkora miatti különbség kapcsán az itt ismertetett vizsgálat szerzői kor szerinti bontást is végeztek, és azt találták, hogy a fiatalabb (75 év alatti) csoport eredményei közelebb állnak az RCT-k eredményeihez.
Összegzés
A hosszú távú és nagy volumenű populációszintű vizsgálat betegévenként 3,8 százalékosnak találta a haemorrhagia előfordulási arányát warfarin kezelés mellett. Megerősítette továbbá, hogy a vérzési kockázat a warfarin terápia első 30 napja során a legnagyobb – a gyógyszert újonnan szedők közel 1 százaléka kerül kórházba ebben az időszakban haemorrhagiás esemény miatt. A kockázat még nagyobb azok körében, akiknél a CHADS2 pontszám meghaladja a 4-et. Az eredmény klinikai jelentőségét az is hangsúlyozza, hogy minden öt, a vérzés miatt felvett beteg közül egy már a kórházban vagy a hazabocsátás után 7 napon belül meghal.
