A vénás tromboembólia megelőzésének előnyei és lehetőségei

A vénás tromboembólia (VTE), amely magába foglalja a mélyvénás trombózist (DVT) és a tüdőembóliát (PE) jelentős morbiditású és mortalitású kórkép, éves esetszáma sok európai országban eléri az egymilliót. Németországban, Francia- vagy Spanyolországban az összes haláleset 12 százaléka VTE-vel áll összefüggésben. Az Egyesült Államokban 2005-ben 600 ezer nem halálos kimenetelű és 300 ezer halállal végződő esetről számoltak be a VTE-vel összefüggésben.

A VTE-vel kapcsolatos halálesetek kétharmada a kórházi bennfekvések során következik be. Ha a VTE egyszer már kialakult, fokozott a kiújulás veszélye, sőt a potenciálisan életveszélyes szövődmények kialakulásáé is, amilyen a poszt-trombotikus szindróma vagy a krónikus tromboembóliás pulmonális hipertenzió.

Az egészségügyi forrásokat alaposan megterheli a kórkép: az Egyesült Királyságban 2007-ben a közvetlen és a közvetett éves összköltséget 640 millió fontra becsülték, míg az USA-ban egy 1997-es adat szerint csak a mélyvénás trombózissal összefüggő ellátásra másfél milliárd dollárt költöttek egy év alatt. A megelőzés ezért is jó alternatíva: egy farmako-ökonómiai elemzés eredményei szerint az ortopédiai műtéten áteső betegek VTE-profilaxisa – történjen az bármilyen módon – mindig költséghatékonyabb, mint ha nem alkalmaznak semmilyen megelőzési stratégiát. Annak fényében, hogy rendelkezésre áll a hatékony VTE-profilaxis, és kimutatták annak egészségügyi költségeket szignifikánsan csökkentő hatását, meglepő, hogy sok beteg még mindig nem részesül megfelelő profilaxisban (Lancet 2008;371:387-94). Ráadásul ez annak ellenére igaz, hogy neves szakmai szervezetek nemzetközileg elfogadott irányelveikben egyértelműen állást foglaltak a megelőzés fontosságáról és a kezelés részleteiről.

A DVT vagy a PE kialakulása akut, azonnali beavatkozást igénylő krízishelyzetet jelent. A kezelőorvosnak két kulcskérdésben kell döntenie: melyik antikoaguláns szerrel és milyen hosszan alkalmazza a kezelést. A kezelés 3 szakaszra osztható. Az első, akut szakasz a sürgős beavatkozás jegyében telik, a cél a trombus növekedésének megelőzése. A következő hetek vagy hónapok (középső szakasz) során a kezelési cél a trombus oldása, eltüntetése. Végül a hosszú távú kezelés (hónapok, évek) során a cél a VTE kiújulásának megelőzése.

A rendelkezésre álló bizonyítékok szerint a VTE kezelése ma elmarad az optimálistól. Egy feltáró vizsgálat azt mutatta, hogy ennek okai között megtalálhatjuk az irányelvek ismeretének hiányosságait éppúgy, mint a vérzéstől való félelmet vagy a rendszeres monitorozás kényelmetlenségét. A populáció szintű vizsgálatok közvetett módon azzal is bizonyítják a kezelés és a prevenció optimális szinttől való elmaradását, hogy kimutatták: a kezelés abbahagyása után viszonylag magas a VTE-arány. Szükség van tehát az ismeretek elmélyítésére, hogy eltűnjön a bizonyítékokon alapuló irányelvekben megfogalmazott célok és a klinikai gyakorlat közötti rés. Az itt bemutatandó összefoglaló közlemény (Cohen AT. Long-term benefits of preventing venous thromboembolic events. Current Medical Research & Opinion 2012;28(6):877–889) szerzőjének a leglényegesebb ismeretek prezentálása, az effektív terápia lehetőségeinek bemutatása volt a célja azzal, hogy áttekintette a nagy adatbázisokban a 3. fázisú, randomizált, kontrollos vizsgálatokat, amelyek az új orális antikoagulánsokkal – rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban – foglalkoztak. 

Hagyományos kontra új szerek 

A régóta alkalmazott szerek között megtaláljuk a nem frakcionált heparint (UFH), a kis molekulatömegű heparinokat (LMWH), a parenterális alkalmazású, indirekt alvadásgátló fondaparinux-ot és a K-vitamin antagonistákat (KVA). Az utóbbi 30 évben a VTE kezelésének alapját a heparinok, majd azt követően áthidalással indított KVA kezelés adta. A KVA-k esetében a lassú hatáskialakulás és a kiszámíthatatlan farmakokinetika és farmakodinamika, a szűk terápiás ablak, a terápiás válaszban várható jelentős egyéni különbségek, továbbá a gyakori étel- és gyógyszerkölcsönhatások jelentenek nehézséget. Mindez gyakori és költséges monitorozást, illetve gyakori adagmódosítást tesz szükségessé.

A felsorolt szerekkel végzett antikoagulációs terápia tehát sok kihívást jelent, és többnyire a beteg együttműködésének rovására megy, ami sok esetben a kezelés elhagyásához vezet, s így a beteg a VTE fokozott kockázatával él tovább.

A VTE-kezelés egy retrospektív kohorszvizsgálata szerint az Egyesült Államok kórházaiban csak a betegek 56,1 százalékát kezelték LMWH-val. Azoknál, akiket az LMWH-ról vagy UFH-ról átállítottak warfarinra, csak 50,6 százalék volt azok aránya, akiknél a parenterális kezelés felfüggesztése előtt 48 órával az INR-érték a kívánatos tartományban volt. A betegek 10,1 százalékát úgy bocsátották haza az átlagosan 10,6 napos antikoagulálás után, hogy nem folytatták az antikoagulálást. Csak a kezelőorvosok 59 százaléka gondolta azt, hogy a legtöbb beteg képes biztonságosan szedni a K-vitamin-antagonistákat, míg 33 százalékukat a monitorozási lehetőség hiánya tartotta távol a KVA rendelésétől.

Az újabb, orális antikoagulánsok ezzel szemben hatékony és kényelmes megoldást jelentenek a VTE-kezelése és szekunder prevenciója terén. Javíthatják a klinikai kimenetelt és csökkenthetik az egészségügyi összköltséget. 

Rekurrens VTE 

Az akut esemény kezelése után a VTE kiújulásának megelőzése komoly kihívás a kezelőorvos számára. A tét nem kicsi: a kiújulás kockázata közel 40-szer nagyobb, mint az akut esemény rizikója a negatív VTE-anamnézisűek esetében. A rizikófaktorok, mint a trombofília, a rosszindulatú daganat, az előrehaladott életkor, a reziduális trombus, a férfi nem, a korábbi proximális DVT vagy az első esemény idiopathiás előfordulása tovább fokozhatják a kiújulás veszélyét. A kiújulás kockázatát ugyanis az is befolyásolja, hogy mi volt az első esemény oka. Ha ez idiopathiás volt vagy a rizikótényezőt (pl. rákos betegség) nem lehet megszüntetni, az ismétlődés esélye jóval nagyobb. Általánosságban elmondható, hogy a kiújulás kockázata a kezdeti terápia felfüggesztése után a legnagyobb. A populáció szintű vizsgálatok eredményei szerint az ismétlődés aránya az első esemény utáni hónapban a legnagyobb, majd idővel fokozatosan csökken, de sosem lesz nulla.

A rekurráló VTE nagyban növeli a poszt-trombotikus szindróma és a krónikus tromboembóliás pulmonális hipertenzió kialakulásának valószínűségét, ezért igen nagy a megfelelő prevenciós kezelés jelentősége. Csakhogy a klinikai vizsgálatok még mindig nem adtak választ a kulcsfontosságú kérdésekre: mi a kezelés optimális időtartama az első esemény után, illetve különbözik-e az egyes beteg-alcsoportokban az alternatív megközelítési módok relatív hatékonysága és biztonságossága. 

Másodlagos szövődmények – PTS 

A DVT leggyakoribb, hosszú távon jelentkező szövődménye a poszt-trombotikus szindróma (PTS). A vizsgálatok meglehetősen széles incidencia-arányról számolnak be: az első esemény utáni 2 éven belül a betegek 23–60 százalékánál állapítottak meg PTS-t, míg annak súlyos formáját a betegek 5–10 százalékánál írták le. Tünetei és krónikus jellege miatt a PTS kedvezőtlenül hat a betegek életminőségére és munkaképességére, annál inkább, minél súlyosabb az alapbetegség. Az utóbbi években számos vizsgálat tárt fel a PTS kialakulásához vezető rizikófaktorokat, amilyen a rekurrens ipszilaterális DVT, a 25 kg/m² feletti testtömegindex, a 65 év feletti életkor vagy a vena femoralis trombózisa (a disztálisabb vénákhoz képest). Azt is kimutatták, hogy a PTS szempontjából fokozott kockázatúnak számítanak azok a betegek, akik szuboptimális kezelésben részesülnek a korai szakaszban (a kezelési idő felében – legalább 3 hónapon át – a terápiás INR-célérték alatt maradnak). Szintén a PTS fokozott kockázatát jelenti, ha az első DVT jelei és tünetei az esemény után 1 hónappal nem teljesen szűnnek meg.

A PTS jelentős társadalmi-gazdasági terhe miatt nagyon fontos a hatékony prevenció. 

Új orális antikoagulánsok 

Az első ilyen szer törzskönyvét 2008-ban adták ki. Ez a gyógyszercsoport megváltoztathatja a tromboembóliás kórképek megelőzésének és kezelésének klinikai viszonyait. A Xa faktort közvetlenül gátló rivaroxaban, apixaban és edoxaban, továbbá a direkt trombin-inhibitor dabigatran alkalmazása nem igényel rutin monitorozást, és minimális velük a gyógyszer-, illetve ételkölcsönhatások kockázata is. A klinikai vizsgálatok eredményei szerint a rivaroxaban és a dabigatran megfelelő alternatívái a kezelés és a szekunder prevenció hagyományos módjainak (az apixaban és edoxaban vizsgálatai még zajlanak). Hatásukat visszafordító, klinikailag elfogadott szer nincs, de nem is igazán van rá szükség, hiszen e szerek felezési ideje viszonylag rövid a warfarinhoz vagy a fondaparinux-hoz képest.

A rivaroxabant az EINSTEIN klinikai programban vizsgálták, több mint 9000 beteg bevonásával az akut VTE kezelésében és hosszú távú megelőzésében, a standard szerekkel (LMWH+KVA) összevetve. Az EINSTEIN DVT és PE vizsgálatokban a rivaroxabant LMWH bevezetés nélkül, az első 3 hétben naponta kétszer 15 mg dózisban kapták a betegek, majd ezután egyszer 20 mg-ra váltottak.  A két vizsgálat együttes elemzésében a rivaroxaban hatékonyságát egyenértékűnek találták a standard kezeléssel, a súlyos vérzések szignifikánsan kisebb arányú előfordulása mellett.

A dabigatrant több 3. fázisú vizsgálatban is összehasonlították a standard szerekkel az akut VTE kezelésében és a hosszú távú prevencióban. A nagy volumenű RE-COVER vizsgálatban a dabigatran ugyanolyan hatékonynak bizonyult, mint a warfarin, hasonló biztonságosság mellett, azonban a diszpepszia kockázata magasabb volt, a kontroll szerhez képest. A RE-MEDY vizsgálatban. több akut koronária-esemény történt a dabigatran-ágon, mint a warfarinnal kezeltek körében ,

Ennek ellenére a rivaroxabanról és a dabigatranról egyaránt elmondható, hogy általában jól tolerálhatónak bizonyultak. Az orális alkalmazás kényelmessége, a hatás gyors kialakulása (a KVA-khoz képest) egyaránt növelte az új szerekbe vetett bizalmat. A rivaroxaban, amely mellett nem kell kezdetben LMWH-t is adni, egészen leegyszerűsíti a VTE kezelését és ezzel csökkenti a társuló szövődmények kockázatát és a társadalmi gazdasági terheket is.