A British Medical Journal (BMJ); a Lancet; a Journal of the American Medical Association (JAMA) és a New England Journal of Medicine (NEJM) aktuális számainak tartalmából ajánljuk.

Új antimikrobiális hatóanyag fejlesztési stratégiák Az MTA Gyógyszerésztudományi Osztályközi Komplex Bizottság ülése    

Száznyolcvanhat orvosi Nobel-díjas közül mindössze hét nő. A 2000-ben orvosi Nobel-díjjal kitüntetett Paul Greengard a világ által nem ismert kiváló kutatónőkre szeretné felhívni a figyelmet a saját Nobel-díjából alapított díjjal. Az ötvenezer dollárral járó „Pearl Meister Greengard-díjat” évente egy orvosbiológus kutatónő nyerheti el. Greengard a díjalapítást egyik nyilatkozatában azzal indokolta, hogy tapasztalatai szerint még ma is hátrányos megkülönböztetés éri a kutatónőket. A díjjal emléket kívánt állítani édesanyjának, Pearl Meisternek is, aki 1925-ben belehalt fia világrahozatalába. Greengard csak 20 éves korában tudta meg, ki volt az édesanyja. Születése után 13 hónappal apja ugyanis újra megnősült, és szülei eltitkolták előtte a múltat.  Atomfegyverek helyett biofizika   Greengard szerette a matematikát és a fizikát. Mégsem a fizikát választotta, mert közvetlenül a második világháború után csak az Atomenergia Bizottság ajánlott fel ösztöndíjat, Greengard pedig nem akart részt venni az atomfegyverek továbbfejlesztésében. Kollégiumi szobatársának orvos szülei hívták fel a figyelmét az akkoriban születőben lévő biofizikára, amelyben biológiai problémák megoldására használhatja matematikai és fizikai tudását.   Az idegsejtek elektromos jeladásával kezdett foglalkozni. Hosszú ideig egyedül állt azzal a feltevésével, hogy kémiai reakciók sorozata játszik szerepet az idegrendszeri információtovábbításban. „Nyugodtan nyitottam ki a Nature-t, nem kellett aggódnom amiatt, hogy egy másik kutató előttem ír a munkámról.”    Greengard az idegrendszeri jeltovábbítással kapcsolatos felfedezéséért kapta meg az orvosi Nobel- díjat. Kimutatta, hogy a jeltovábbítás magában foglal egy olyan kémiai reakciót, amelyben foszfátcsoport kerül a fehérjére, és emiatt megváltozik a fehérje alakja és a működése. Ez az idegsejtben levő többi fehérje funkciójára is hat. A foszfátcsoport le is válhat a fehérjéről – ezekkel a mechanizmusokkal történik a jeltovábbítás az egyik idegsejtről a másikra. A p11 felfedezése   A Rockefeller Egyetemen dolgozó 80 éves tudós amerikai, svéd és francia intézetek kutatóival együtt tavaly is nagy figyelmet keltő információkat közölt (Science 2006; 331:77–80). Az agysejtekben olyan fehérjét (p11) fedeztek fel, amely döntő szerepet játszik az antidepresszánsok hatásmechanizmusában. A felfedezés új gyógyszergeneráció kifejlesztéséhez is elvezethet.    Ha az egerek agyában kevés p11 fehérje van, akkor depressziószerű viselkedést mutatnak. Elegendő p11 esetén úgy viselkednek, mintha antidepresszánsokkal kezelték volna őket. A p11 a szerotoninszint szabályozásában játszhat szerepet. A szerotonin újrafelvételt gátló gyógyszerek (SSRI: serotonin selective reuptake inhibitors) gyorsan megnövelik a szerotonin mennyiségét az agyban, de csak több hét után csökkentik a depressziót. A hatásmechanizmus bonyolult és eddig nem volt magyarázat a szerek lassú hatására.     Greengard és munkatársai azt vizsgálták, hogy az 5-HT1B szerotoninreceptor milyen fehérjékkel van kölcsönhatásban az agysejtekben. Ekkor ismerték fel a p11 fehérjét. A p11 abban játszik szerepet, hogy a receptorok a sejt felszínére kerüljenek, oda, ahol hatékonyabban működnek. Ha több a receptor, akkor több szerotoninmolekula kapcsolódhat a sejthez. Ebből következtettek arra, hogy a p11 szintjének közvetlen szerepe lehet a depresszió és hasonló pszichiátriai betegségek kialakulásában. Az ellenőrző kísérletek igazolták a feltevést. Depresszióban szenvedett emberek post mortem vizsgált agyszöveteiben és „tehetetlen” egerekben lényegesen alacsonyabb volt a p11-szintje, mint az egészséges kontrollcsoportban.  Új antidepresszánsok várhatók  A következő lépésben azt vizsgálták, hogy a szerotoninszint növelésére szolgáló kezelések hogyan befolyásolják a p11 fehérje menynyiségét. Egereknek kétféle antidepresszánst és elektrosokkot adtak. Mindhárom kezelés megnövelte agyukban a p11 mennyiségét. Bár hatásmechanizmusuk teljesen eltérő, mégis azonos biokémiai változást idéztek elő. A kutatók tehát meggyőzően bizonyították, hogy a p11 összefüggésben van az antidepresszáns szerek gyógyhatásával.    Az antidepresszánsok hatására a p11-szint lassan nőtt meg, ez magyarázza az SSRI szerek lassú hatását. Azt további vizsgálatok tisztázhatják, pontosan hogyan befolyásolják a p11-szintet.   A p11 fehérjéért felelős gént kiütve ezekben az egerekben, kevesebb receptor volt a sejtek felszínén, csökkent a szerotonin jeltovábbítás és az egerek depresszió jellegű viselkedést mutattak. A kontrollcsoportnál kevésbé reagáltak szerotonin vagy antidepresszáns szerek adására. A kísérlet fordítottját is elvégezték. A p11 gén nagy expresszivitása esetén az egerekben több szerotoninreceptor volt a sejtfelszínen, ezért nagyobb szerotonintranszmisszióra voltak képesek. Greengard szerint felfedezésük olyan új antidepresszánsok kifejlesztéséhez vezethet, amelyek a szerotoninszint változtatása helyett vagy a p11 szintjét vagy annak hatását befolyásolják. Jelenleg nincs olyan gyógyszer, amely közvetlenül a p11 fehérjére hatna. Elképzelhető, hogy a p11-szint közvetlen szabályozása a fájdalomcsillapítókhoz hasonlóan gyors hatást tesz majd lehetővé.

Alapvetően új – a jeltovábbítás gátlására épülő – hatásmechanizmusú gyógyszerjelölt molekulákat fejlesztenek az antibiotikum- rezisztens tuberkulózis és egyéb fertőző betegségek leküzdésére hazai szakemberek; japán kutatók ugyanakkor a tbc-baktérium sejtfalát szemelték ki támadáspontul. Hamarosan megkezdődnek a preklinikai vizsgálatok azzal az új molekulával, amelyet bizonyos fertőzéses megbetegedések, köztük a tbc legyőzésére a német Max Planck Intézettel közösen fejleszt a magyar Vichem Kutató Kft. Mint prof. dr. Kéri György, a kft. vezetője magyarázza, a jelenlegi megközelítés a jeltovábbításgátlás elvén alapul. Ennek lényege, hogy megváltoztatja és/vagy leállítja azt a folyamatot, amelynek során az intracellulárisan ható fertőző ágensek befolyásuk alá vonják a gazdasejtek kommunikációs rendszerét. Ha a blokkolás sikeres, a vírus vagy a baktérium képtelen úgy átprogramozni a gazdasejt működését, hogy az a kórokozó szaporodását szolgálja, amely tehát elveszti életterét és elpusztul. Az így ható szerek ellen sokkal nehezebben alakul ki mutáció révén rezisztencia – teszi hozzá a professzor. A módszer különösen ígéretesnek tűnik a tuberkulózis leküzdésében, hiszen itt a legnagyobb gondot a – például a helytelen kezelés következtében kialakuló – többszörösen vagy extrém mértékben gyógyszerrezisztens (MDR, XDR) baktériumtörzsek jelentik. Emellett komoly probléma a tbc-ben szenvedő AIDS-es betegek kezelése, mivel az alkalmazott gyógyszerek, különösen a rifampicin a CYP enzimrendszer indukciója révén elősegítik néhány AIDS-gyógyszer metabolizmusát és azt, hogy hatástalan formává alakuljanak. Az új hatóanyag kifejlesztését arra alapozták, hogy a tbc-baktériumok patogenitása nagymértékben függ attól, mennyire képesek a túlélésre gazdasejtjeikben, a makrofágokban. A makrofágok által fagocitózissal bekebelezett mikroorganizmusok a legtöbb esetben átkerülnek a fagoszómákból a lizoszómákba, ahol gyorsan lebomlanak. A Mycobacterium tuberculosis azonban egy speciális molekula, a PKnG kináz enzim kibocsátásával leállítja a folyamat utóbbi elemét, így lappangó állapotban is életképes maradhat, sőt szaporodásra is képes a makrofágokban. Ha a PKnG kináz működését szelektíven gátoljuk – ezt teszi az új fejlesztésű molekula –, akkor a gazdasejt lizoszomális enzimjeinek működése visszatér a normális mederbe és a baktérium elpusztul – ismerteti Kéri György a támadásponját. Ráadásul nem ez az egyetlen ilyen célpontú molekula: a PKnB nevű kináz például elengedhetetlenül szükséges a tbcbaktérium szaporodásához – ez irányban is folytat kutatásokat a konzorcium. Az idén tavasszal a párizsi Pasteur Intézetben in vivo (tbc-s egérmodellekben) folytatódó preklinikai vizsgálatokban ugyancsak fontos szerepet kap a kombinációs terápia lehetőségeinek vizsgálata, vagyis az új hatóanyagot antibiotikumokkal együtt is kipróbálják majd. A kutatók reményei szerint a jeltovábbítási terápiás hatóanyagokkal szemben nehezebben alakul ki rezisztencia, bár lehetősége fennáll. Például elvileg létrejöhet a Mycobacteriumban egy mutáns PknG enzim, amelyre már nem hat az új molekula. Az ilyen irányú szelekciós nyomás azonban kicsi, mivel a célpont nem a baktérium, hanem a gazdasejt rendszere. Kereskedelmi forgalomba kerülő gyógyszer feltehetően 8–10 éven belül lehet a molekulából. Szintén ígéretes próbálkozás a tbc-baktérium sejtfal egyik alkotórészének, a mikolsavnak a szintézisét gátló nitro-dihidro-imidazooxazol származék. Ezt japán kollégák fejlesztették ki, az eddigi vizsgálatok eredménye szerint a készítmény harmincszor kisebb adagban is hatásosnak bizonyult, mint a rifampicin. Más gyógyszerekkel (rifampicin, pirazinamid) kombinálva pedig egérben két hónap alatt a tbc-baktériumok teljes eradikációját eredményezte. Hatásosnak találták MDR törzsekkel szemben is és az intracelluláris baktériumokat is elpusztította. A máj mikroszomális enzimjeivel nincs kölcsönhatásban, ezért feltételezhető, hogy antiretrovirális szerekkel együtt is lehet majd adni – ennek HIV-fertőzöttek tbc-je esetén van jelentősége. A készítmény klinikai kipróbálásának engedélyezése folyamatban van.   A rezisztens esetek aránya az utóbbi években hazánkban is emelkedik, különösen azok körében, akik ismételten betegednek meg. A szomszédos országok közül Ukrajnában és Romániában jóval magasabb a megbetegedési arány, mint nálunk, ráadásul kiemelkedően sok a rezisztens eset – ez pedig a migráció miatt számunkra is epidemiológiai problémát okozhat. A jelenleg a rezisztens törzsek által okozott fertőzés kezelésére szolgáló második vonalbeli antituberkulotikumok kevésbé hatásosak, drágábbak, és több mellékhatásuk van, mint az érzékeny baktériumokra ható szereknek, a kezelés időtartama pedig a szokásosnak mintegy háromszorosa – ismerteti az epidemiológiai helyzetet és a terápia nehézségeit dr. Vadász Imre, az Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet tüdőgyógyász főorvosa. – Az 1970-es évek, vagyis a rifampicin bevezetése óta várunk új, hatásos és széles körben alkalmazható antituberkulotikumra. Ezek könnyebbé és eredményesebbé tennék a rezisztens esetek kezelését, illetve a rezisztencia terjedésének visszaszorítását – ad hangot reményeinek a főorvos az új hatásmechanizmusú szerek biztató eredményei kapcsán.