Greengard a Nobel-díjas nőkért

Száznyolcvanhat orvosi Nobel-díjas közül mindössze hét nő. A 2000-ben orvosi Nobel-díjjal kitüntetett Paul Greengard a világ által nem ismert kiváló kutatónőkre szeretné felhívni a figyelmet a saját Nobel-díjából alapított díjjal.

Az ötvenezer dollárral járó „Pearl Meister Greengard-díjat” évente egy orvosbiológus kutatónő nyerheti el. Greengard a díjalapítást egyik nyilatkozatában azzal indokolta, hogy tapasztalatai szerint még ma is hátrányos megkülönböztetés éri a kutatónőket. A díjjal emléket kívánt állítani édesanyjának, Pearl Meisternek is, aki 1925-ben belehalt fia világrahozatalába. Greengard csak 20 éves korában tudta meg, ki volt az édesanyja. Születése után 13 hónappal apja ugyanis újra megnősült, és szülei eltitkolták előtte a múltat.

 Atomfegyverek helyett biofizika
   Greengard szerette a matematikát és a fizikát. Mégsem a fizikát választotta, mert közvetlenül a második világháború után csak az Atomenergia Bizottság ajánlott fel ösztöndíjat, Greengard pedig nem akart részt venni az atomfegyverek továbbfejlesztésében. Kollégiumi szobatársának orvos szülei hívták fel a figyelmét az akkoriban születőben lévő biofizikára, amelyben biológiai problémák megoldására használhatja matematikai és fizikai tudását.
   Az idegsejtek elektromos jeladásával kezdett foglalkozni. Hosszú ideig egyedül állt azzal a feltevésével, hogy kémiai reakciók sorozata játszik szerepet az idegrendszeri információtovábbításban. „Nyugodtan nyitottam ki a Nature-t, nem kellett aggódnom amiatt, hogy egy másik kutató előttem ír a munkámról.”
   Greengard az idegrendszeri jeltovábbítással kapcsolatos felfedezéséért kapta meg az orvosi Nobel- díjat. Kimutatta, hogy a jeltovábbítás magában foglal egy olyan kémiai reakciót, amelyben foszfátcsoport kerül a fehérjére, és emiatt megváltozik a fehérje alakja és a működése. Ez az idegsejtben levő többi fehérje funkciójára is hat. A foszfátcsoport le is válhat a fehérjéről – ezekkel a mechanizmusokkal történik a jeltovábbítás az egyik idegsejtről a másikra.

A p11 felfedezése
   A Rockefeller Egyetemen dolgozó 80 éves tudós amerikai, svéd és francia intézetek kutatóival együtt tavaly is nagy figyelmet keltő információkat közölt (Science 2006; 331:77–80). Az agysejtekben olyan fehérjét (p11) fedeztek fel, amely döntő szerepet játszik az antidepresszánsok hatásmechanizmusában. A felfedezés új gyógyszergeneráció kifejlesztéséhez is elvezethet.
    Ha az egerek agyában kevés p11 fehérje van, akkor depressziószerű viselkedést mutatnak. Elegendő p11 esetén úgy viselkednek, mintha antidepresszánsokkal kezelték volna őket. A p11 a szerotoninszint szabályozásában játszhat szerepet. A szerotonin újrafelvételt gátló gyógyszerek (SSRI: serotonin selective reuptake inhibitors) gyorsan megnövelik a szerotonin mennyiségét az agyban, de csak több hét után csökkentik a depressziót. A hatásmechanizmus bonyolult és eddig nem volt magyarázat a szerek lassú hatására.
     Greengard és munkatársai azt vizsgálták, hogy az 5-HT1B szerotoninreceptor milyen fehérjékkel van kölcsönhatásban az agysejtekben. Ekkor ismerték fel a p11 fehérjét. A p11 abban játszik szerepet, hogy a receptorok a sejt felszínére kerüljenek, oda, ahol hatékonyabban működnek. Ha több a receptor, akkor több szerotoninmolekula kapcsolódhat a sejthez. Ebből következtettek arra, hogy a p11 szintjének közvetlen szerepe lehet a depresszió és hasonló pszichiátriai betegségek kialakulásában. Az ellenőrző kísérletek igazolták a feltevést. Depresszióban szenvedett emberek post mortem vizsgált agyszöveteiben és „tehetetlen” egerekben lényegesen alacsonyabb volt a p11-szintje, mint az egészséges kontrollcsoportban.

 Új antidepresszánsok várhatók
  A következő lépésben azt vizsgálták, hogy a szerotoninszint növelésére szolgáló kezelések hogyan befolyásolják a p11 fehérje menynyiségét. Egereknek kétféle antidepresszánst és elektrosokkot adtak. Mindhárom kezelés megnövelte agyukban a p11 mennyiségét. Bár hatásmechanizmusuk teljesen eltérő, mégis azonos biokémiai változást idéztek elő. A kutatók tehát meggyőzően bizonyították, hogy a p11 összefüggésben van az antidepresszáns szerek gyógyhatásával.
    Az antidepresszánsok hatására a p11-szint lassan nőtt meg, ez magyarázza az SSRI szerek lassú hatását. Azt további vizsgálatok tisztázhatják, pontosan hogyan befolyásolják a p11-szintet.
   A p11 fehérjéért felelős gént kiütve ezekben az egerekben, kevesebb receptor volt a sejtek felszínén, csökkent a szerotonin jeltovábbítás és az egerek depresszió jellegű viselkedést mutattak. A kontrollcsoportnál kevésbé reagáltak szerotonin vagy antidepresszáns szerek adására. A kísérlet fordítottját is elvégezték. A p11 gén nagy expresszivitása esetén az egerekben több szerotoninreceptor volt a sejtfelszínen, ezért nagyobb szerotonintranszmisszióra voltak képesek. Greengard szerint felfedezésük olyan új antidepresszánsok kifejlesztéséhez vezethet, amelyek a szerotoninszint változtatása helyett vagy a p11 szintjét vagy annak hatását befolyásolják.
 Jelenleg nincs olyan gyógyszer, amely közvetlenül a p11 fehérjére hatna. Elképzelhető, hogy a p11-szint közvetlen szabályozása a fájdalomcsillapítókhoz hasonlóan gyors hatást tesz majd lehetővé.