Megállított jelátvitel és a sejtfalszintézis

Alapvetően új – a jeltovábbítás gátlására épülő – hatásmechanizmusú gyógyszerjelölt molekulákat fejlesztenek az antibiotikum- rezisztens tuberkulózis és egyéb fertőző betegségek leküzdésére hazai szakemberek; japán kutatók ugyanakkor a tbc-baktérium sejtfalát szemelték ki támadáspontul.

Hamarosan megkezdődnek a preklinikai vizsgálatok azzal az új molekulával, amelyet bizonyos fertőzéses megbetegedések, köztük a tbc legyőzésére a német Max Planck Intézettel közösen fejleszt a magyar Vichem Kutató Kft. Mint prof. dr. Kéri György, a kft. vezetője magyarázza, a jelenlegi megközelítés a jeltovábbításgátlás elvén alapul. Ennek lényege, hogy megváltoztatja és/vagy leállítja azt a folyamatot, amelynek során az intracellulárisan ható fertőző ágensek befolyásuk alá vonják a gazdasejtek kommunikációs rendszerét. Ha a blokkolás sikeres, a vírus vagy a baktérium képtelen úgy átprogramozni a gazdasejt működését, hogy az a kórokozó szaporodását szolgálja, amely tehát elveszti életterét és elpusztul. Az így ható szerek ellen sokkal nehezebben alakul ki mutáció révén rezisztencia – teszi hozzá a professzor. A módszer különösen ígéretesnek tűnik a tuberkulózis leküzdésében, hiszen itt a legnagyobb gondot a – például a helytelen kezelés következtében kialakuló – többszörösen vagy extrém mértékben gyógyszerrezisztens (MDR, XDR) baktériumtörzsek jelentik. Emellett komoly probléma a tbc-ben szenvedő AIDS-es betegek kezelése, mivel az alkalmazott gyógyszerek, különösen a rifampicin a CYP enzimrendszer indukciója révén elősegítik néhány AIDS-gyógyszer metabolizmusát és azt, hogy hatástalan formává alakuljanak. Az új hatóanyag kifejlesztését arra alapozták, hogy a tbc-baktériumok patogenitása nagymértékben függ attól, mennyire képesek a túlélésre gazdasejtjeikben, a makrofágokban. A makrofágok által fagocitózissal bekebelezett mikroorganizmusok a legtöbb esetben átkerülnek a fagoszómákból a lizoszómákba, ahol gyorsan lebomlanak. A Mycobacterium tuberculosis azonban egy speciális molekula, a PKnG kináz enzim kibocsátásával leállítja a folyamat utóbbi elemét, így lappangó állapotban is életképes maradhat, sőt szaporodásra is képes a makrofágokban. Ha a PKnG kináz működését szelektíven gátoljuk – ezt teszi az új fejlesztésű molekula –, akkor a gazdasejt lizoszomális enzimjeinek működése visszatér a normális mederbe és a baktérium elpusztul – ismerteti Kéri György a támadásponját. Ráadásul nem ez az egyetlen ilyen célpontú molekula: a PKnB nevű kináz például elengedhetetlenül szükséges a tbcbaktérium szaporodásához – ez irányban is folytat kutatásokat a konzorcium.
Az idén tavasszal a párizsi Pasteur Intézetben in vivo (tbc-s egérmodellekben) folytatódó preklinikai vizsgálatokban ugyancsak fontos szerepet kap a kombinációs terápia lehetőségeinek vizsgálata, vagyis az új hatóanyagot antibiotikumokkal együtt is kipróbálják majd. A kutatók reményei szerint a jeltovábbítási terápiás hatóanyagokkal szemben nehezebben alakul ki rezisztencia, bár lehetősége fennáll. Például elvileg létrejöhet a Mycobacteriumban egy mutáns PknG enzim, amelyre már nem hat az új molekula. Az ilyen irányú szelekciós nyomás azonban kicsi, mivel a célpont nem a baktérium, hanem a gazdasejt rendszere. Kereskedelmi forgalomba kerülő gyógyszer feltehetően 8–10 éven belül lehet a molekulából.
Szintén ígéretes próbálkozás a tbc-baktérium sejtfal egyik alkotórészének, a mikolsavnak a szintézisét gátló nitro-dihidro-imidazooxazol származék. Ezt japán kollégák fejlesztették ki, az eddigi vizsgálatok eredménye szerint a készítmény harmincszor kisebb adagban is hatásosnak bizonyult, mint a rifampicin. Más gyógyszerekkel (rifampicin, pirazinamid) kombinálva pedig egérben két hónap alatt a tbc-baktériumok teljes eradikációját eredményezte. Hatásosnak találták MDR törzsekkel szemben is és az intracelluláris baktériumokat is elpusztította. A máj mikroszomális enzimjeivel nincs kölcsönhatásban, ezért feltételezhető, hogy antiretrovirális szerekkel együtt is lehet majd adni – ennek HIV-fertőzöttek tbc-je esetén van jelentősége. A készítmény klinikai kipróbálásának engedélyezése folyamatban van.   A rezisztens esetek aránya az utóbbi években hazánkban is emelkedik, különösen azok körében, akik ismételten betegednek meg. A szomszédos országok közül Ukrajnában és Romániában jóval magasabb a megbetegedési arány, mint nálunk, ráadásul kiemelkedően sok a rezisztens eset – ez pedig a migráció miatt számunkra is epidemiológiai problémát okozhat. A jelenleg a rezisztens törzsek által okozott fertőzés kezelésére szolgáló második vonalbeli antituberkulotikumok kevésbé hatásosak, drágábbak, és több mellékhatásuk van, mint az érzékeny baktériumokra ható szereknek, a kezelés időtartama pedig a szokásosnak mintegy háromszorosa – ismerteti az epidemiológiai helyzetet és a terápia nehézségeit dr. Vadász Imre, az Országos Korányi TBC és Pulmonológiai Intézet tüdőgyógyász főorvosa. – Az 1970-es évek, vagyis a rifampicin bevezetése óta várunk új, hatásos és széles körben alkalmazható antituberkulotikumra. Ezek könnyebbé és eredményesebbé tennék a rezisztens esetek kezelését, illetve a rezisztencia terjedésének visszaszorítását – ad hangot reményeinek a főorvos az új hatásmechanizmusú szerek biztató eredményei kapcsán.