Pancreaselégtelenség cukorbetegekben – cukorbetegség pancreasbetegekben

Az egyik legfontosabb hasnyálmirigy-betegség, az eddig gondoltnál gyakoribb pankreatogén cukorbetegség terápiájára vonatkozóan bizonyítékokon alapuló vizsgálat napjainkig nem történt, a kezelésnek azonban a pancreaskarcinóma fokozott rizikójára is figyelemmel kell lennie.

Pancreaselégtelenség cukorbetegekben

A krónikus hasnyálmirigy-gyulladás jellegzetes morfológiai és funkcionális eltérései gyakran észlelhetők diabetes mellitusban (DM). Az 1-es típusú DM-ben szenvedő betegek 50 százalékánál a szövettani vizsgálat során a pancreasban atrófia, fibrózis látható zsírszövet-infiltrációval és az acinussejtek hiányával. Endoszkópos retrográd pankreatográfia során a cukorbetegek 76 százalékánál észleltek eltérést a Wirsung-vezetéken. Szekretinteszt a 1-es és 2-es típusú cukorbetegek 43–80 százalékában, míg a székletelasztáz-1-meghatározás 26–50 százalékban mutatott károsodott exokrin pancreasfunkciót, a funkciókiesés az esetek egyharmadában bizonyult súlyosnak. A súlyos pancreasfunkció-károsodással bíró betegek 60 százalékában zsírszékelés is igazolható. Exokrin funkciózavar esetén károsodik a zsíroldékony vitaminok, a nyomelemek, az esszenciális aminosavak, zsírsavak, lipoproteinek felszívódása, ami csontritkuláshoz, csonttörésekhez, az immundeficiens állapot miatt a fertőzések gyakoribb előfordulásához vezet. Az exokrin elégtelenség kialakulása 4-5-szörösre növeli a betegek mortalitását.

DM-ben az exokrin pancreaselégtelenség kialakulása a maldigestio klasszikus tünetei mellett – a tápanyagok károsodott felszívódása miatt – metabolikus instabilitáshoz vezet, ami az inzulinterápia állandó módosítását teszi szükségessé. Adekvát enzimszubsztitúció nélkül a felszívódás kiszámíthatatlan; az inzulin vércukorcsökkentő hatása előbb jelentkezik, mint a táplálék vércukoremelő hatása, így hipoglikémiát eredményez. Az orvosnak akkor kell exokrin pancreaselégtelenségre gondolnia, ha a cukorbeteg anamnézisében hasi panaszok (puffadás, teltségérzés, hányinger, hasi fájdalom, hasmenés), fogyás szerepelnek, és a cukoranyagcsere labilis, nehezen beállítható. A pancreasfunkció kimutatott károsodása esetén indokolt a pancreasenzim-pótlás. Ez súlygyarapodáshoz vezet, javítja a tápláltsági állapotot, és csökkenti a metabolikus instabilitást. Az enzimpótló terápia glikémiás kontrollt javító hatása ellentmondásos: egyesek javuló szénhidrát-anyagcserét regisztráltak, mások nem találtak kedvező hatást. Ugyanakkor az enzimpótló kezelés csökkentette a hipoglikémiás események gyakoriságát exokrin pancreaselégtelenséggel bíró, inzulinnal kezelt cukorbetegekben.

Cukorbetegség pancreasbetegekben

A pankreatogén DM az exokrin pancreas betegségei (pancreatitis, pancreascarcinoma, pancreasműtét, cisztás fibrózis) által okozott endokrin pancreasfunkció-károsodás révén jön létre. Az esetek 76 százalékában krónikus pancreatitishez társul. Kialakulása jelentősen befolyásolja a krónikus pancreatitises betegek prognózisát, életminőségét: életveszélyes komplikációkat okozhat, így pl. hipoglikémiát vagy mikro- és makrovaszkuláris szövődmények révén szervkárosodásokat. A DM a mortalitás önálló rizikófaktora krónikus hasnyálmirigy-gyulladás esetén. Az Egészségügyi Világszervezet DM-felosztásában az 1-es és a 2-es típusú DM-től különálló csoportba, az úgynevezett speciális DM-típusokba tartozik; kezelése speciális ismereteket igényel.

A pankreatogén DM a korábban becsültnél jóval gyakoribb, a cukorbetegségek 9 százalékát teszi ki. Ez is alábecsült értéknek tűnik, hiszen kórboncolási adatok alapján a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás prevalenciája magasabb, mint ahogy azt korábban gondolták, így a pankreatogén DM is valószínűleg gyakoribb. Ráadásul a pankreatogén DM-et az esetek 50 százalékában tévesen 2-es típusú DM-nek diagnosztizálják.

A pankreatogén DM incidenciája számos tényezőtől függ. Klinikailag manifeszt DM a krónikus pancreatitis előrehaladott stádiumában, rendszerint 8-10 évvel a kórkép kezdete után lép fel, 25 éves betegségfennállás esetén előfordulása 85 százalék. A krónikus pancreatitisben alkalmazott műtéti megoldások közül a distalis pancreatectomia a DM kialakulásának fokozott rizikójával jár, szemben az egyéb műtéti típusokkal (pancreato-duodenectomia, drenázsműtétek). A duodenum-, illetve pancreasfej-megtartásos sebészi technikák – amelyekkel elkerülhető a pancreas polipeptidtermelésének kiesése – alacsonyabb posztoperatív DM-gyakorisággal járnak.

A klinikai tünetek megegyeznek az idiopathiás DM tüneteivel: poliuria, polidipszia, polifágia és fogyás. Azonban a pankreatogén DM-re – az α-sejtek károsodása és a pancreas exokrin funkciójának elégtelensége miatt – jellemző a vércukor széles tartományban való ingadozása és a súlyos, elhúzódó, sokszor az éjszaka folyamán észrevétlenül kialakuló hipoglikémia. Ez különösen igaz teljes vagy szubtotális pancreatectomiát követően.

A pancreas exokrin elégtelenségének diagnózisa

Finanszírozás hiányában a pancreas funkcionális vizsgálatai hazánkban nem elérhetők. Milyen lehetőségeink vannak ez esetben az exokrin elégtelenség diagnosztizálására?

A jellegzetes anamnézis (ismétlődő pancreatitisek), az ismert etiológiai tényezők (alkoholfogyasztás, dohányzás) megléte és a típusos klinikai kép (steatorrhoea, hasi fájdalom) krónikus pancreatitisre és következményes exokrin elégtelenségre utal.

Krónikus pancreatitis esetén a pancreas exokrin funkciója jól korrelál a morfológiai eltérésekkel. A krónikus pancreatitis morfológiai jeleinek kimutatásával indirekt módon diagnosztizálhatjuk az exokrin funkciózavart. A pancreas-parenchyma meszesedése, a Wirsung-vezeték tágulata hasi ultrahang során jól megítélhető; ebben a stádiumban a pancreas exokrin funkciója már jelentősen károsodott.

Bizonyos táplálkozási szérummarkerek meghatározása utalhat az exokrin funkciózavarra. Így a szérum magnéziumszintjének alacsony volta 88 százalékos szenzitivitással, 66 százalékos specificitással jelzi az exokrin elégtelenséget.

Pancreasenzim-pótló kezelés

Exokrin funkciózavar esetén a steatorrhoea súlyosságától és a társuló tünetek meglététől függetlenül pancreasenzim-pótló kezelés szükséges. Az enzimpótló kezelés célja a maldigeszciós tünetek, a steatorrhoea és a fogyás kivédése, de mindenekelőtt a normál tápláltsági állapot biztosítása.

Enzimpótló kezelés során főétkezéseknél 25-50 000 E, tízóraira, uzsonnára 20-25 000 E lipáz bevitele szükséges. Ezt a lipázaktivitást nem könnyű elérni a duodenumban, ugyanis a lipázt a savas pH és a proteolitikus emésztés is képes inaktiválni. Enteroszolvens készítmény alkalmazásával és a gyomorsav-szekréció gátlásával védekezhetünk a savas inaktiváció ellen. A lipáz proteolitikus inaktiválódását a pancreatintabletták fehérjedús étellel történő keveredésének meggyorsításával lehet ellensúlyozni. A gyors keveredést az 1-2 mm átmérőjű mikrogranulátumok biztosítják, melyek ideálisan elkeverednek a gyomorban az elfogyasztott étellel, s együtt ürülnek a duodenumba. Elégtelen terápiás válasz, illetve pancreasműtét után étkezésenként 50-75 000 E lipáz bevitelére is szükség lehet.

Adekvát enzimpótló terápia mellett a korábbi javaslattal ellentétben a zsírbevitel megszorítása nem szükséges. Az intesztinális transzport során a lipázaktivitás fenntartásához ugyanis szükséges szubsztrátjának a jelenléte. Ráadásul a zsírszegény diéta a zsíroldékony vitaminok – melyek szintje a malabszorbció miatt eleve alacsony – elégtelen bevitelét eredményezi.

A pankreatogén DM terápiája

A betegek a maldigeszció miatt rendszerint soványak, fokozott energiabevitelt igényelnek. Ez – a beteg állapotától függően – naponta 2000-3000 kcal kalóriafelvételt jelent. Ezen belül a fehérje és kisebb mértékben az összetett szénhidrátok mennyiségét kell emelni.

A pankreatogén DM terápiájára vonatkozóan bizonyítékokon alapuló vizsgálat napjainkig nem történt, mivel a nagy klinikai tanulmányok esetében a pankreatogén DM kizáró kritérium volt. Pankreatogén DM-ben az inzulinérzékenyítő glitazonok, illetve a szénhidrát-felszívódást gátló α-glukozidáz mellőzése javasolt – egyrészt, mert a fő patogenetikai probléma az inzulin hiánya, másrészt pedig a fennálló felszívódási zavar és a következményes alultápláltság miatt. Ráadásul a készítmények mellékhatásai (puffadás, hasmenés, hasi fájdalom) az idült hasnyálmirigy-gyulladás hasonló tüneteit felerősíthetik. Mivel pankreatogén DM-ben az inzulinszekréció kiesése nem teljes, kezdetben a szulfanilurea jó hatású lehet. Tekintettel azonban arra, hogy a krónikus pancreatitis progresszív betegség, a szulfanilurea a béta-sejtek kimerülését felgyorsítja. A szulfanilurea ráadásul hipoglikemizál, és gyakran ellenjavallt a kísérő májelégtelenség miatt.

Mind a krónikus pancreatitis, mind a DM fokozza a pancreaskarcinóma előfordulását, ami pankreatogén DM esetén 33-szoros rizikófokozódást eredményez az átlagpopulációhoz képest. Az antidiabetikus terápia ugyancsak befolyásolja a pancreaskarcinóma rizikóját: míg az inzulin, az inkretinek és a szulfanilurea fokozzák, addig a metformin 70 százalékkal csökkenti a rizikót. Ezért a pankreatogén DM terápiájában – a többi orális készítménnyel szemben – érdemes alkalmazni a metformint.

Amennyiben a diéta és a metformin nem elegendő a kezelési célok eléréséhez, inzulin adása szükséges, napjában többször injektálva. Ez a cukorbetegség-forma ugyanis rendkívül labilis („brittle DM”), a betegek hipo- és hiperglikémiás ingadozásra hajlamosak, a táplálék felszívódása a hasnyálmirigy exokrin funkciójának károsodása miatt időnként kiszámíthatatlan. A rendszeresen fogyasztott alkohol is fokozza a metabolikus instabilitást. Így a napjában csak egyszer vagy kétszer adagolt inzulin fokozná a hipoglikémia veszélyét és a labilitást. Fentiek miatt napjában háromszor adott gyors hatású inzulinra és lefekvés előtti (bed time) intermedier hatású inzulinra van szükség. A fokozott perifériás inzulinérzékenység miatt a glikémiás kontroll fenntartásához szükséges inzulindózisok lényegesen alacsonyabbak, mint más etiológiájú inzulindependens DM esetén. Az alkoholabsztinencia és az adekvát hasnyálmirigyenzim-szubsztitúciós terápia alkalmazása nélkülözhetetlen a metabolikus instabilitás csökkentéséhez.