2021. július. 25., vasárnap - Kristóf, Jakab.
hirdetés
hirdetés

A hemofagocitás szindrómákról általában

Citokinvihar az onkológiában

A hemofagocitás szindrómák ritka, sokszor kezelés ellenére halálos kórképek. Hátterükben károsodott NK-sejt- és citotoxikus T-sejt-funkció áll, aminek következtében a makrofágok és a T-limfociták aktivációja és kontrollálatlan proliferációja jön létre. A klinikai képet a proliferáló makrofágok okozta hemofagocitózis és a citokin-túlprodukció okozta szöveti károsodás uralja.

A hemofagocitás szindrómák a hisztiocitás betegségek családjába tartoznak, de elkülönítendők a malignus hisztiocitás kórképektől, hiszen itt jól differenciált, érett makrofágok proliferációjáról van szó. Két csoportjukat különböztetjük meg, a primer vagy familiáris és a szekunder vagy reaktív hemofagocitás limfohisztiocitózist (HLH).

A primer HLH részben jól ismert autoszomális recesszíven öröklődő genetikai defektusok, részben immundeficiencia szindrómák talaján jön létre.

A szekunder HLH-nak malignus kórképekhez, infekcióhoz, autoimmun betegségekhez kötődő és gyógyszer indukálta formáját ismerjük. Infekció mind a primer, mind a szekunder HLH-t indukálhatja.

Malignitáshoz társuló HLH

Rosszindulatú betegségben HLH kialakulásához vezethet a tumorsejtek által megnövekedett citokintermelés, vagy az általuk okozott folyamatos antigén-stimuláció. De triggerelhetik a kemoterápiás szerek, illetve infekciók is. Leggyakrabban haemoblastosisban jelentkeznek, a leukémiás-lymphomás betegek körülbelül 1%-ában. Az esetek 2/3-ában feltételezhető, hogy infekció is szerepet játszott a tünetegyüttes kialakulásában. Tudjuk, hogy a SARS-CoV-2-fertőzés szövődményei (köztük a vírusinfekcióhoz csatlakozó, HLH-val rokon citokinvihar) szempontjából a tumoros betegek rizikócsoportot jelentenek.

Klinikai megjelenés

A hemofagocitás szindrómák típusos esetben hirtelen kezdődő, nagyon gyorsan progrediáló kórképek. Három vezető tünetük a perzisztáló láz, a hepatosplenomegalia és a legalább két sejtvonalat érintő citopénia. A thrombocytaszám csökkenése általában korai jel. További jellemző klinikai tünetek a lymphadenopathia, oedema, nyálkahártyavérzések, petechiák, szuffúziók és a központi idegrendszeri tünetek, mint mentális státusz változása (letargia, irritabilitás, dezorientáció), fejfájás, görcsök, kóma. Esetenként vese-, tüdő- és szívérintettséggel is találkozunk.

Forrás: Medical Tribune
Forrás: Medical Tribune

A laboratóriumi paraméterek közül a hyperferritinaemia kiemelkedő fontosságú jel e betegségekben. Általában hirtelen, élesen emelkedő, kifejezetten magas, sokszor 10 000 ng/ml feletti ferritinértékek mérhetőek. A ferritinszint monitorizálása a betegség követésében is alapvető jelentőségű, hiszen jó indikátora a betegség aktivitásának, továbbá korrelációt találtak a terápiás válasszal és a betegség prognózisával is. A májfunkciós paraméterek közül a kifejezetten magas szérumtranszamináz-értékek emelendők ki. Gyakran mérsékelt szérumbilirubin-emelkedés és hypalbuminaemia figyelhető meg normál vagy enyhén emelkedett szérumammónia-szintek mellett. Általában kóros koagulációs profil látható megnyúlt prothrombinaktivitással és parciális thromboplastin idővel, hypofibrinogenaemiával és fibrindegradációs termékek megjelenésével. A laboratóriumi paraméterek közül továbbá a hypertriglyceridaemia és hyponatraemia emelendő ki. A csontvelőben a jellegzetes hemofagocitózis a betegség kezdetén csak mintegy 40, a diagnózis időpontjában viszont már 80 százalékban mutatható ki. A haemofagocita-aktivitást mutató, jól differenciált makrofágok nemcsak a csontvelőt, hanem szinte minden szervet infiltrálnak, megtalálhatók a nyirokcsomókban, a májban és a lépben is. Kérdéses esetben ismételt csontvelővizsgálat, illetve egyéb szervekből való mintavétel, nyirokcsomó-biopsziás minta, esetleg májbiopsziás minta szövettani vizsgálata igazolhatja a betegséget.

Alacsony NK-sejt-aktivitás és emelkedett sCD25- (sIL-2 receptor alfa lánca) érték jellemző a betegségre. Funkcionális áramláscitometriai vizsgálatokkal nemcsak az NK-sejt-aktivitás, hanem az NK- és citotoxikus T-sejtek perforintartalma, továbbá annak szekréciója is vizsgálható.

Diagnózis

A korai diagnózis és az agresszív kezelés életmentő lehet, azonban a betegség felismerése – főként annak korai fázisában – sokszor kifejezetten nehéz. A HLH diagnózisa céljából a Hisztiocita Társaság 2004-ben jól definiált diagnosztikus kritériumrendszert állított fel. Ez alapján a diagnózis kimondásához vagy az ismert genetikai eltérések igazolása, vagy az alábbi 8 kritériumból 5 teljesülése szükséges. A HLH diagnosztikai kritériumai közé a láz, splenomegalia, cytopenia, hypertriglyceridaemia, csontvelőben haemophagocytosis, alacsony vagy hiányzó NK-sejt-aktivitás és emelkedett szolubilis CD25 (IL-2 receptor α lánc) tartoznak. A 2004-es rendszer hátránya, hogy gyermekpopuláció familiáris eseteinek adatait elemezve dolgozták ki, így nem reprezentálja a tumoros betegeket.

A HLH diagnózisára a gyakorlatban használható a HScore is, amelynek elemei a láz, a hepatosplenomegalia, a cytopenia kapcsán érintett vérsejtsorok száma, a szérum triglicerid-, ferritin-, fibrinogén-, GOT-szintje, a csontvelői haemophagocytosis és az immunszuppresszív kezelés. Elérhetőek online kalkulátorok is, a 169 feletti pontszám patognomikus. A HScore kidolgozása során elemzett betegpopulációban már jelentős arányban szerepeltek malignus betegségben szenvedő felnőtt betegek is.

A hasonló tünetekkel járó, de eltérő etiológiájú szindrómák esetében a diagnosztikus rendszerek érzékenysége és specificitása eltérő lehet. Meg kell jegyezni továbbá, hogy az egyes laboratóriumi paraméterekben és a beteg állapotában bekövetkező változások – trendek – sokszor fontosabbak, mint a kritériumtünetek abszolút számai.

Terápia

A hemofagocitás szindrómák életet veszélyeztető, magas mortalitású kórképek, így a korai felismerésen kívül az azonnali agresszív terápia megkezdése kritikus jelentőségű. A terápia alappillére a súlyos hiperinflammáció kezelése, amely azonban kétélű fegyver. Mind a hiperinflammáció, mind a maradék immunfunkció destrukciója halálos lehet. Identifikálható kórokozó esetén az adekvát antimikrobás kezelés szintén alapvető jelentőségű. Malignitás esetén, ha nincs egyértelmű progresszió vagy recidíva, akkor többnyire meg kell szakítani az aktuális terápiát. 2015-ben a Hisztiocyta Társaság kiadott egy konszenzuson alapuló ajánlást a kezelésről, amely azonban sajnos meglehetősen kevés konkrétumot tartalmaz: egyedileg kell mérlegelni, hogy a tumorellenes vagy a HLH-kezelésnek adunk prioritást. Azt is fontos figyelembe vennünk a terápiás döntés során, hogy a HLH etiológiája is komplex lehet ezen esetekben (tumor, immundeficiencia, fertőzés, gyógyszer).

A HLH szekunder formájában általában a HLH 2004 protokoll alkalmazása javasolt, mely 8 hét iniciális kemoterápiát (dexamethason, VP-16 és cyclosporin A) követően a terápia felfüggesztését ajánlja, amennyiben a HLH betegség remisszióba kerül, és nem igazolódik a primer forma. Egy másik klasszikus terápiás megközelítés anti-thymocyta globulint kombinál cyclosporin A-val és szteroidokkal. Genetikailag igazolt primer HLH és malignitás bizonyos eseteiben a hemopoetikus őssejt transzplantáció lehet az egyedüli kuratív terápia.

Infekcióasszociált HLH-ban egyre nagyobb teret nyernek a célzott anticytokin-terápiák. Az interleukin-1 blokkoló anakinra és az IL-6 útvonalat gátló tocilizumab a leggyakrabban alkalmazott kezelés, így a Covid-19 betegséghez csatlakozó citokinviharban is sikerrel alkalmazták mind a tocilizumab-, mind az anakinraterápiát. Bár a malignus hematológiai kórképek CAR-T-sejt kezelése során mellékhatásként jelentkező citokin release szindrómában az IL-6 receptor gátló tocilizumab törzskönyvezett gyógyszer, egyelőre a biológiai terápiák szerepe és helye a malignitáshoz társuló HLH egyéb típusaiban még nem tisztázott. Általában a biológiai terápiák kontraindikáltak tumoros anamnézis esetén, azonban figyelembe kell venni, hogy ez a krónikus (fenntartó) kezelésekre vonatkozik, míg a HLH terápiája során rövid távú kezelésről van szó egy magas letalitású kórfolyamatban. A daganatterápiában is alkalmazott tirozinkináz-gátlók szintén ígéretesek lehetnek, illetve folyamatban vannak klinikai gyógyszerkipróbálások IFN-g inhibitorral is.

Dr. Constantin Tamás, Semmelweis Egyetem Általános Orvostudományi Kar, II. sz. Gyermekgyógyászati Klinika, Budapest
a szerző cikkei

(forrás: Medical Tribune)
Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!
hirdetés

Az Alkotmánybíróság óvatoskodva döntött: a kuruzslótörvény velünk marad, de nem lehet alkalmazni, mert alaptörvény-ellenes.

Mindenkinek jár az emberhez méltó élet. Ezért küzd a fővárosban hat bátor nő, akik sorstársaik helyett is harcolnak súlyos-halmozott fogyatékossággal élő gyermekeikért, és saját magukért.