Cannabiskészítmények az epilepszia kezelésében

Az USA gyógyszer- és élelmezésügyi hatósága (FDA) 2018 júniusában törzskönyvezte az első cannabisszármazékot, a cannabidiolt (CBD) az epilepszia igen súlyos, ritka formáinak (Dravet-szindróma és Lennox−Gastaut-szindróma) kezelésére (1). Ez az első alkalom, hogy egy marihuánakészítményt gyógyászati célra törzskönyveztek, így a hír érthetően bejárta a médiát: ismét kiélezve a könnyű drogok legalizálása/betiltása vitát.

Történeti visszatekintés

4000 évvel ezelőtti akkád és sumér írások megemlítik, hogy egyes növények – és itt valószínűleg a cannabist írták le – gyógyítják az epilepsziát. A modern orvosi szakirodalomban Consroe és munkatársai 1975-ben közöltek egy esetet, amikor rezisztens epilepszia meggyógyult, miután a beteg rászokott a marihuánafogyasztásra (2). Mindennek ellenére a cannabiskivonatok ilyen jellegű hatását a modern érában klasszikus orvosi kísérletekben alig vizsgálták, mivel a cannabis a nyugati civilizáció legtöbb országában illegális drognak számít vagy számított.

Az ezredfordulón világossá vált, hogy a cannabis legismertebb összetevője, a tetrahydrocannabinol (THC) hatástalan az epilepsziára, míg néhány esetismertetés egy másik phytocannabioidnak, a CBD-nek tulajdonított jótékony hatást a rohamokra. Így olyan marihuánakészítmények kerültek forgalomba („orvosi marihuána”), ahol a pszichoaktív phytocannabioidot, a THC-tartalmat többé-kevésbé extrahálták, így a cannabisban található másik nagy mennyiségben jelen lévő phytocannabioid, a CBD került a figyelem előterébe (1, 2).

A cannabidiol története

A cannabidiol egyike a marihuánában található több száz aktív kémiai vegyületnek („phytocannabioid”). Talán az egyik legfontosabb tulajdonsága, hogy nincs semmiféle kábítószer jellegű hatása, így nem okoz függőséget, és nincs tudatmódosító (pszichoaktív) hatása sem (1).

A CBD törzskönyvezett gyógyszerré válása egy igazi 21. századi történet. Charlotte-nak, egy Dravet-szindrómában szenvedő lánygyermeknek CBD-vel dúsított marihuána mellett drámaian javultak a rohamai. Charlotte esetéről azonban nem a tudományos szaklapok, hanem a CNN és világháló tudósított, és a hír elsősorban a közösségi médiában terjedt. Egyre több szülő szerzett be „orvosi marihuánát” epilepsziás gyermekének. Az orvostársadalom ezzel szemben kissé szkeptikus volt, két okból: nem voltak magas szintű evidenciák a CBD hatásosságára, ugyanakkor a legkülönbözőbb arányú CBD-vel dúsított orvosi marihunánakészítmények kerültek legálisan vagy illegálisan forgalomba (ahol a CBD/THC arány 2:1-től 20:1-ig terjedt). Mind az indikáció felállítása (közösségi oldalakon, fórumokon történő jó tanács), mind a forgalmazás jó része interneten (és egyes gyógynövényboltokban) zajlott (a betegek mindössze 6%-a szedte orvosi tanácsra az orvosi marihuánát. A társadalom (betegek) és az orvosszakma közötti ellentétet jól példázza, hogy egy 2015-ben publikált felmérés alapján az USA lakosságának 96%-a, míg az orvosok mindössze 36%-a tartotta elfogadhatónak a CBD-vel dúsított marihuánával végzett kezelést (3).

Forrás: 123rf.com/Neurológiai Praxis

A cannabidiol farmakológiai tulajdonságai

A CBD törzskönyvezése három randomizált, kontrollált vizsgálaton alapult. Két epilepsziaformában is hatásosnak bizonyult: Dravet-szindrómában és Lennox−Gastaut-szindrómában.

A CBD a cannabis egyik fő összetevője, de hatását – szemben a THC-vel − valószínűleg nem az endocannabioid receptorokon fejti ki, viszont a pontos hatásmechanizmus ismeretlen.

A CBD-nek igen kedvezőtlen farmakológiai tulajdonságai vannak: mindössze 10% a biohasznosulás és számos gyógyszerrel lép interakcióba. Ez azért probléma, mert mind Lennox−Gastaut-szindrómában, mind Dravet-szindrómában általában antiepileptikum-politerápiát használunk. Kiszámíthatatlanul, néha akár ötszörösére is emeli a clobazam és aktív metabolitja szintjét. Mivel a clobazam igen hatékony szer mind Lennox−Gastaut-szindrómában, mind Dravet-szindrómában, ezért a betegek jelentős része szedi. Felmerül, hogy a CBD hatása nem önálló, hanem azt a clobazam szintjének drasztikus emelésén keresztül fejti ki. Az FDA azonban nem várta meg, hogy ezt a kérdést újabb vizsgálatok tisztázzák: elsősorban a közvélemény nyomására törzskönyvezték a CBD-t.

A CBD randomizált kontrollált vizsgálata Dravet-szindrómában

A Dravet-szindróma csecsemőkorban kezdődő súlyos epilepszia, melyet a feszültségfüggő Na^-csatorna egyik alegységet kódoló gén de novo mutációja okoz. Lázas állapotban fellépő generalizált vagy féloldali, sokszor változó oldali clonusok jellemzik. A rohamok sokszor igen hosszúak, akár fél−egy órán át tartanak. Myoclonusok és atípusos absence-ok, de néha complex partialis rohamok is előfordulhatnak. A rohamok láztalan állapotban is jelen vannak. A súlyos, sokszor apnoéval kísért status epilepticusokat – melyek elsősorban kisgyermekkorra jellemzőek, de felnőttkorban is előfordulhatnak – nehéz uralni. A gyermekek fejlődése a 2. életévben leáll. Súlyos ataxia, mentalis retardatio alakul ki. Nagy dózisú valproát és clobazam kombinációja a standard terápia. A betegség diagnózisa döntően a klinikai tüneteken nyugszik, de a feszültségfüggő Na-csatornát kódoló SCN1A gén mutációjának kimutatásával a diagnózis alátámasztható (4). A betegek 30%-a a rohamok következtében hal meg, többnyire hirtelen (epilepsziás hirtelen halál, angol rövidítése a SUDEP).

A 2017-ben publikált vizsgálatba (5) 120 beteget vontak be, akik a már meglévő gyógyszereikhez CBD-t (20 mg/ttkg/nap) vagy placebót kaptak. A CBD-vel kezelt csoportban a medián rohamfrekvencia szignifikánsan 12,4/hónapról 5,9/hónapra mérséklődött (a placebocsoportban nem változott), ráadásul a CBD-t szedő betegek 5%-a rohammentessé is vált (a placebocsoportban egy beteg sem lett rohammentes). A rohammentesség igen komoly „fegyvertény”, hiszen ebben a szindrómában ez extrém ritka. A CBD-csoportban szignifikánsan gyakrabban fordult elő hasmenés, hányás, fáradtság, lázas állapot, aluszékonyság és transzamináz-emelkedés (ez utóbbi elsősorban valproát mellett volt megfigyelhető és reverzibilisnek bizonyult).

A CBD randomizált kontrollált vizsgálata Lennox–Gastaut-szindrómában

A Lennox−Gastaut-szindróma 2–7 éves korban indul. Primer epilepsziaként vagy korábban már epilepsziás (West-szindrómás, szimptómás fokális epilepsziás) betegekben jelentkezik ez a mentális retardatióval, rendezetlen EEG-háttérrel és többféle, gyógyszerrezisztens rohamtípussal fellépő betegség. Jellemző az eleséssel és sérüléssel járó „epilepsziás drop attack”. Az szindróma prognózisa kedvezőtlen, csak kevés gyermeket tudunk hosszú távon rohammentessé tenni (4).

Bár szakfolyóiratban még nem publikálták, a CBD-kezelés hatásosságát Lennox−Gastaut-szindrómában két randomizált kontrollált vizsgálatban mérték fel. A szerzők az eredményeket poszter formájában mutatták be az amerikai neurológiai, illetve epileptológiai társaságok kongresszusain (1, 6, 7).

Az első vizsgálatba 171 beteget vontak be, akiknél 20 mg/ttkg/die CBD-t vagy placebót adtak a korábbi gyógyszereikhez. A CBD-csoportban a medián rohamcsökkenés 44% volt, szemben a placebocsoport 22%-ával (a különbség szignifikáns volt). A leggyakoribb mellékhatás a hasmenés volt.

A második vizsgálatban 225 beteget randomizáltak: a betegek harmada 20 mg/ttkg/die CBD-t, másik harmada 10 mg/ttkg/die CBD-t, a többi placebót kapott. Mind a két aktív csoportban a gyógyszer hatásosnak bizonyult (40% körüli rohamcsökkenés szemben a placebocsoport 17%-os rohamcsökkenésével). Mellékhatások gyakrabban léptek fel 20 mg/ttkg/die dózisnál, összehasonlítva az alacsonyabb dózisú (10 mg/ttkg/die) és a placebocsoporttal.

Cannabidivarin 

A cannabidivarin (CBDV, GWP42006) ugyancsak nem pszichoaktív phytocannabioid. A CBD analógja, azzal a különbséggel, hogy oldallánca két metiléncsoporttal rövidebb. Bár a CBDV állatkísérletekben antikonvulzív hatást mutatott (8), az első humán vizsgálatban nem bizonyult egyértelműen hatásosnak. Ugyan a vegyülettel autizmusban további vizsgálatokat terveznek, de az epilepszia kezelését illetően a jövője bizonytalan (10).

Köszönetnyilvánítás

A közlemény megjelenését az „az EFOP-3.6.2-16-2017-00008 A neuroinflammáció vizsgálata a neurodegeneratív folyamatokban: a molekulától a betegágyig” támogatta.

Irodalom

1. Brodie MJ, Ben-Menachem E. Cannabinoids for epilepsy: What do we know and where do we go? Epilepsia. 2018 Feb;59(2):291−296.

2. Perucca E. Cannabinoids in the Treatment of Epilepsy: Hard Evidence at Last? J Epilepsy Res. 2017;7(2):61−76. doi: 10.14581/jer.17012.

3. Mathern GW, Beninsig L et al. Fewer specialists support using medical marijuana and CBD in treating epilepsy patients compared with other medical professionals and patients: result of Epilepsia's survey. Epilepsia. 2015;56(1):1−6.

4. Fogarasi A. Csecsemő- és gyermekkori epilepsziák. In: Janszky J, Fogarasi A (szerk.). Klinikai epileptológia. Budapest: Medicina, 2017; pp 193−207.

5. Devinsky O, Cross JH et al. Trial of Cannabidiol for Drug Resistant Seizures in the Dravet Syndrome. N Engl J Med. 2017;376(21):2011−2020.

6. French JA, Thiele EA et al. A Multi-Center, Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Trial (GWPCARE4) GWP1423. Presented at AES Houston, Encores: AAN Boston, DgfE Vienna 2017, AES Poster 1423

7. Patel AD, Devinsky O et al. A multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled trial (GWPCARE3). Presented as a poster at AAN 2016 Boston, AES poster 2014

8. Hill AJ, Mercier MS et al. Cannabidivarin is anticonvulsant in mouse and rat. British J Pharmacology. 2012;167(8):1629–1642.

9. https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm611046.htm

10. https://www.gwpharm.com/about-us/news/gw-pharmaceuticals-announces-preliminary-results-phase-2a-study-its-pipeline-compound