Az új tumorellenes szerek hatékonysága
Az EMA által 2009 és 2013 között piacra dobhatónak ítélt rákellenes szerek mindössze fele esetében van bizonyíték arra, hogy a szer legalább kis mértékben javítja a beteg életminőségét vagy életkilátásait, írja a The BMJ tanulmánya; a kísérő szerkesztőségi közlemény a gyógyszerbefogadás kudarcának okait elemzi.
A King's College London és a London School of Economics kutatói tanulmányukban a gyógyszerek kereskedelmi forgalomba hozatalát engedélyező európai hatóság (European Medicines Agency, EMA) gyakorlatát elemezték: milyen adatok alapján fogadta be az EMA 2009 és 2013 között a rákgyógyításban használatos szereket. Mint Availability of evidence of benefits on overall survival and quality of life of cancer drugs approved by European Medicines Agency: retrospective cohort study of drug approvals 2009-13 című, szabadon hozzáférhető tanulmányukban Courtney Davis és munkatársai írják, ez idő alatt az EMA 68 indikációban 48 rákellenes szer forgalomba hozatalát engedélyezte. Az indikációk 12%-ában az engedély egyetlen vizsgálati kart alkalmazó elrendezésen alapult.
A piacra kerülés időpontjában az indikációk mindössze 35%-ában volt kimutatható szignifikáns élettartam-növelő hatás (24/68) a placebókezeléshez vagy a standard terápiához képest, illetve kiegészítő terápiaként. A teljes túlélés szignifikáns növekedését eredményező szerek esetében az élethossz-növekedés nagysága 1 és 5,8 hónap között mozog (medián 2,7 hónap). A kereskedelmi forgalomba hozatal engedélyezése időpontjában az engedélyezett szerek mindössze 10%-a (7/68) tudott felmutatni életminőség-javító hatást a placebókezeléshez vagy a standard terápiához képest, illetve kiegészítő terápiaként.
A 44 indikációból, amelyek úgy kaptak forgalomba hozatal engedélyt, hogy nem volt kimutatható élethossz-növelő előnyük, a posztmarketing vizsgálatok során mindössze 3 esetében (7%) bizonyosodott be ilyen hatás. A 68 befogadott rákindikáció közül csak 35 esetében (51%) bizonyosodott be az átlagosan 5,4 éves utánkövetés alatt, hogy szignifikánsan javítja az életminőséget vagy az élettartamot.
A 68 befogadott indikáció közül 18 esetében (26%) tervezték úgy a befogadáshoz vezető vizsgálatokat, hogy az képes legyen elsődleges végpontként a teljes túlélés kimutatására, a többi indikációban az engedélyt mindössze helyettesítő végpontok használata alapján adta ki a hivatal. A befogadáshoz vezető vizsgálatok közül egyetlen egyet sem terveztek úgy, hogy képes legyen elsődleges végpontként az életminőséget mérni. A 68 indikáció közül 7 esetében (10%) javult szignifikáns mértékben az életminőség a kontrollhoz képest, és összességében a piacra kerüléskor 43% esetében állt rendelkezésre olyan adat, miszerint a szer előnyt jelent vagy az élet minősége vagy hossza tekintetében.
A 44 olyan indikáció esetében, ami nem jelentett túlélési előnyt a befogadás idején, a posztmarketing vizsgálat során 3-ról (7%) derült ki, hogy túlélési előnyt biztosít, és 5-ről (11%), hogy némi előnyt biztosít az életminőség szempontjából. A posztmarketing vizsgálat során a feltételes engedélyt kapott 10 szer közül egyik sem mutatott életminőségi vagy élethosszban mérhető előnyt. Összességében az utánkövetés során a befogadott indikációk 38%-a esetében (26/68) volt kimutatható túlélési előny.
A biztosított túlélési előnyöket a kutatók értékelték az európai onkológustársaság (European Society for Medical Oncology, ESMO) klinikailag releváns előny mérésére alkalmas eszközével (ESMO-MCBS), ami a 26 túlélési előnyt igazoló indikáció közül 23 esetében volt használható (ennyi volt szolid tumor, a többi az eszközzel nem értékelhető hematológiai malignitás). A 23 túlélési előnyt biztosító indikáció közül mindössze 11 (48%) esetében bizonyult a túlélési előny klinikailag relevánsnak.
Összefoglalójukban a kutatók hangsúlyozzák: a rákellenes szerek nagyobb része (39/68; 57%) 2009 és 2013 között úgy kapott forgalomba hozatali engedélyt Európában, hogy nem volt bizonyított élethossz- vagy életminőség-növelő hasznuk. E 39 rákellenes szer közül 33 esetében a minimum 3,3 éves posztmarketing vizsgálatok során sem született kielégítő bizonyíték arra, hogy a szer javítja az életminőséget vagy az élethosszt.
A kutatók megjegyzik: nem meglepő, hogy a befogadáshoz vezető vizsgálatok közül egyetlen egyet sem terveztek úgy, hogy képes legyen elsődleges végpontként az életminőséget mérni, mivel az EMA nem követeli meg azt még abban az esetben sem, amikor a szert sokadik vonalbeli, palliatív – azaz életminőséget növelő – használatra akarják engedélyeztetni. A 68 indikációból 37 esetében (54%) szerepelt másodlagos végpontként az életminőség, és csak 7 (10%) jelentett szignifikáns előnyt ebből a szempontból.
A vizsgálat limitációi között a szerzők felsorolják, hogy a szakirodalom mellett az adatok forrásaként használt EMA-adatbázis (European public assessment reports, EPAR) számos esetben kétértelmű és elégtelen adatokat tartalmaz, a szignifikáns eredmények esetenként izolált paramétereken vagy alskálákon alapulnak, továbbá jelen vizsgálatban nem értékelték a befogadáshoz vezető klinikai vizsgálatok minőségét sem, így pl. azt sem, hogy mennyire volt megfelelő a kontroll-karban szereplő szer kiválasztása. Mindezekből az következik, hogy jelen vizsgálat minden bizonnyal túlértékeli a befogadott szerek hasznosságát.
A szerzők arra is kitérnek, hogy eredményeiket hogyan kéne beépíteni a klinikai gyakorlatba és a szabályozási politikába. Mint írják, bár az EMA véleménye szerint is az onkológiai szerek befogadását megelőző vizsgálatok esetében a legmeggyőzőbb – és a betegek számára az életminőség mellett a legfontosabb – kimenet a teljes túlélés, annak mérését a hatóság nem követeli meg. Aggályos továbbá, hogy az EMA bármilyen kis statisztikailag szignifikáns előnyt elfogad, akkor is, ha az klinikailag nem releváns. A kutatók szerint ez a rendszer nem ösztönzi a fejlesztőket arra, hogy olyan gyógyszereket engedélyeztessenek, amelyek a betegek, az orvosok és az egészségügyi rendszerek igényeit a leginkább kielégíthetnék. A jelenlegi szabályozási és kutatási gyakorlat azt is lehetővé teszi, hogy a betegek számára legfontosabb információk sose szülessenek meg egy-egy gyógyszerről. A klinikailag jelentős hasznot nélkülöző, drága szerek engedélyezésével kárt szenvednek a betegek, jelentős társadalmi erőforrások pazarlódnak el, elvéve az erőforrást más, hatékony kezelések elől.
A tanulmány mellet a The BMJ egy szerkesztői és egy szerkesztőségi közleményt is közreadott. Cancer drugs: high price, uncertain value című írásában Deborah Cohen kifejti, hogy mivel a hatóságok zárt ajtók mögött tárgyalnak a rákgyógyszerek áráról, azt sem tudhatjuk pontosan, mennyit költünk ezekre a szerekre, azonban itt az ideje hogy jobb minőségű bizonyítékokat követeljünk meg a forgalomba hozatali engedélyhez. Cohen arra is felhívja a figyelmet, hogy Davis és munkatársai tanulmányukban számos olyan módszertani hibát felsorolnak a rákellenes szerek engedélyeztetése érdekében végzett vizsgálatokban, amelyeket az EMA nem vett észre vagy figyelmen kívül hagyott, továbbá beszámol egyes gyógyszergyártók által kifejtett megtévesztő propagandáról is. Cohen szerint azonban a legfontosabb probléma az, hogy a szabályozó hatóság befogadási gyakorlata a betegekben és az orvosokban (akiktől nem várható el, hogy kapuőrként funkcionáljanak) egyaránt téves elképzeléseket generál a szerek hasznával és ártalmaival kapcsolatban. Az alapvető reform fontosságára hívja fel a figyelmet Cohen szerint az is, hogy a befogadási folyamat során az EMA által a gyártóknak adott tudományos tanácsok nem nyilvánosak, így nem ellenőrizhetők, az Európai Ombudsman többek között ezért is indított idén júliusban az EMA működését érintő vizsgálatot.
A Do cancer drugs improve survival or quality of life? című szerkesztőségi közlemény kitér az FDA hasonló gyakorlatát elemző korábbi tanulmányra (az FDA a 2008 és 2012 között befogadott rákgyógyszerek 67%-a esetében úgy adta ki az engedélyt, hogy nem volt bizonyíték a túlélési vagy életminőségbeli előnyre), továbbá idézi Fojo és munkatársai vizsgálatát, ami szerint szolid tumorok kezelésében használatos 71 szer esetében a túlélési előny mediánja mindössze 2,1 hónapos, ráadásul e kis túlélési előny is tipikusan olyan vizsgálatokban mutatkozik, amelyeket az átlagos klinikai populációnál fiatalabb és kevesebb komorbiditással rendelkező, válogatott beteganyagon végeztek. A szerek átlagos ára mindemellett 100 000 dollár/év.
A The BMJ betegkommentárt is közöl, amiben Emma Robertson, egy független betegszervezet, a Just Treatment vezetője kifejti (Patient commentary: the current model has failed): a betegek szempontjából a tumorellenes gyógyszerek jelenlegi kutatási és fejlesztési modellje kudarcot vallott.
