Az elhízás és a májrák összetett kapcsolata

Az emberiség történelmében talán az egyik legerősebb evolúciós szelekciót az éhínség jelentette. Ez azonban az utóbbi fél évszázadban jelentősen megváltozott, a világ nagy részét jellemzi a nagy mennyiségű, kalóriagazdag táplálkozás és a mozgásszegény életmód. Az étrend összetétele mind minőségben, mind mennyiségben jelentősen megváltozott, ám fél évszázad alatt az emberi szervezet nem tudott alkalmazkodni, és ennek következménye az utóbbi néhány évtizedben az elhízás és a diabetes mellitus gyakoriságának robbanásszerű emelkedése (1). A 21. század elejére az Amerikai Egyesült Államok felnőtt lakosságának kétharmada túlsúlyos vagy kövér, a világban mintegy 300 millió az elhízott emberek száma. Az elhízottak számával együtt növekedett, következményként, a 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) előfordulása (2).

Az 1970-es évektől epidemiológiai vizsgálatok sora mutatja – mára már egyértelműen –, hogy az elhízás jelentősen hozzájárul számos daganatos betegség, elsősorban gasztrointesztinális, ezen belül máj- és pancreastumorok – kialakulásához és a daganat okozta halálozás emelkedéséhez. Az Egyesült Államokban az összes daganatos halálozás mintegy 15–20%-a elhízásra vezethető vissza (2). A primer hepatocellularis carcinoma (HCC) az ötödik leggyakoribb daganatos betegség globálisan, és az esetek többségében egy éven belül halálhoz vezet. Az összes májdaganat 70–85%-a HCC, és többnyire vírus (HBV, HCV) és alkohol okozta krónikus májbetegség talaján jelentkezik. Az eltelt harminc évben a HCC incidenciája az Egyesült Államokban és más országokban is 1,4-ről 4,9-re – mintegy háromszorosára – növekedett 100 000 lakosra számolva, ugyanakkor az ötéves túlélés változatlanul 12% alatti maradt (3). A növekedés döntően perzisztáló HCV-fertőzésnek tudható be, de mintegy harmadáért (ahol sem alkoholos, sem vírusos előzmény nem mutatható ki) számos klinikai vizsgálat alapján a nem alkoholos zsírmáj betegséget (non alcoholic fatty liver disease, NAFLD) teszik felelőssé.

A nem alkoholos zsírmáj betegség előfordulása   

A NAFLD elnevezés egy progresszív májbetegség teljes spektrumát foglalja magába, kb. húsz éve írták le először a gasztroenterológusok. A progresszív betegség spektrumába tartoznak súlyossági sorrendben: egyszerű steatosis, nem alkoholos steatohepatitis (non alcoholic steatohepatitis – NASH, szövettani jellemzői: steatosis, necroinflammatio és/vagy fibrosis), végül cirrhosis. A NAFLD szorosan kapcsolódik a metabolikus szindrómához, és a népesség egyharmadát érintheti, míg a NASH a népesség 5–7%-ában diagnosztizálható. A NAFLD előfordulása lényegesen magasabb elhízás és diabetes esetében (4). Epidemiológiai vizsgálatok szerint az elhízottak 94%-ában jelen van a NAFLD valamely spektruma, amelynek mintegy negyede NASH. T2DM betegek mintegy 40–70%-ában van jelen NAFLD.

Számos epidemiológiai vizsgálat bizonyította, hogy az elhízás hozzájárul a HCC kialakulásához. Az Egyesült Államokban felnőtteket vizsgálva úgy találták, hogy elhízás esetében 4,5-szer nagyobb az esélye annak, hogy HCC-ben hal meg valaki, mint normális testsúly esetében (5). HBV- vagy HCV-hordozó páciensek esetében, ha kövérek és diabetesben szenvednek, akkor a HCC kialakulásának a kockázata 100-szorosra növekszik a nem kövér vírushordozókkal szemben. A T2DM független rizikófaktornak látszik, és hozzávetőlegesen 2-3-szorosan növeli a HCC-kockázatot.

Epidemiológiai vizsgálatokra alapozott becslés szerint a HCC-esetek 20–40%-a cryptogen cirrhosisban szenvedőknél jelentkezik. Ezek többnyire kiégett NASH talaján jelentkező cirrhosisos esetek, amelyek a szövettani vizsgálat során már nem mutatják a NASH-ra jellemző elváltozásokat. A HCC előfordulásának jelentős emelkedését megfigyelték azonban a még nem cirrhotikus NASH-betegek esetében is.

A májrák kialakulásának mechanizmusai NAFLD talaján  

A hosszan fennálló cirrhosis talaján jelentkező HCC kialakulásának mechanizmusa visszavezethető a sejtelhalással-sejtregenerációval járó sejtnövekedésre és proliferációra, amely a daganat keletkezésének kedvező folyamat.

Az elhízás okozta NAFLD talaján jelentkező HCC kialakulásának mechanizmusai – különösen, ha cirrhosis még nem alakult ki – kevésbé ismertek. Az elhízás következtében jelentkező inzulinrezisztencia és hepatikus steatosis közösen járul hozzá a májban a carcinogenesishez: zsírszövet okozta krónikus gyulladás, hormonális változások, oxidatív stressz és lipotoxicitás, az IGF-1 tengelyt stimuláló hyperinsulinaemia révén. Egyéb klinikai mechanizmusok mint az étrend, a bél-mikrobioma és genetikai faktorok ugyancsak fontos szerepet játszanak. Elhízásra és az ezzel járó inzulinrezisztenciára jellemző az enyhe krónikus gyulladás, mely proinflammatorikus citokinek jelentős szekréciójával jár. Az emelkedett IL-6 és TNF-alfa a májban gyulladást és az onkogenikus STAT3 transzkripciós faktort aktiválva vezethet HCC kialakulásához (6).

Maga a zsírszövet nemcsak raktár, hanem endokrin szerv is. Magas leptin- és alacsony adiponektinszintek jellemzőek az elhízásra, és mindkettő szerepet játszik az NAFLD progressziójában és a carcinogenesisben, elősegítik az inzulinrezisztenciát, a májban steatosis, fibrosis kialakulását. A leptin aktiválja a májsejtekben a sejtnövekedésben, proliferációban, túlélésben oly fontos Akt/mTOR útvonalat. Az elhízásra jellemző hyperinsulinaemia az IGF-1 tengelyen keresztül a májban serkenti a sejtproliferációt (7).

A nagy zsírtartalmú étrend önmagában is képes fokozni az IL-6 és a TNF-alfa expresszióját a májban. Az intracelluláris lipidek akkumulációja megterheli a sejten belüli metabolikus folyamatokat integráló endoplasmaticus reticulum kapacitását. Az endoplasmaticus reticulum diszfunkciója következtében megnő a reaktív oxigéngyökök mennyisége, ami oxidatív stresszt okoz és a gyulladásos jelátviteli útvonalak (NF-kB, JNK stb.) aktiválódásához vezet (8). Az oxidatív stressz DNS-károsodást okoz és genomikus instabilitáshoz vezet. Magas szénhidráttartalmú étrend a máj de novo lipogenesisét stimulálja. A de novo hepaticus lipogenesis jelentősen megnövekszik elhízottakban és NAFLD esetében, szinte kizárólag telített zsírsavak képződéséhez vezet, ami a májsejtek lipotoxikus károsodását okozza (9). A fruktóz (nagy mennyiségben fordul elő üdítőitalokban is) kiemelt szerepet játszik a HCC kialakulásában. Több lépésben fokozza a májsejtek lipotoxikus károsodását, de megváltoztatja a bél mikrobióta-összetételét is. Az elhízással is együtt jár a bél mikrobióta-összetételének megváltozása, ez a bélfal permeabilitásának növekedését okozva, segíti a káros bakteriális anyagok májba jutását és fokozza a gyulladásos folyamatokat.

Összegzés   

Az elhízás krónikus gyulladás kialakulását és fenntartását segíti elő a májban, hozzájárul a hepatocyták proliferációját és malignus transzformációját elősegítő környezet létrejöttéhez. Az elhízás, a NAFLD és a HCC incidenciájának jelentős együttes növekedése komoly kihívást jelent az egészségügy számára. A NAFLD talaján jelentkező HCC-k jelentős száma még a cirrhosis kialakulása előtt jelentkezik, főleg számos metabolikus kockázati tényezővel élő betegek esetében. A későn felállított diagnózis és a kísérő betegségek jelentősen korlátozzák a terápiás lehetőségeket. Bár a testsúlycsökkentés, a fizikai aktivitás fokozása javítja az elhízás szövődményeit, de ezek hatása a HCC kialakulására, progressziójára egyelőre nem ismert (1). Az elhízás, NAFLD, HCC kialakulásában szerepet játszó molekuláris mechanizmusok megismerése kétségtelenül új terápiás eljárásokhoz fog vezetni. Mindaddig az egyetlen hatásos módszer a prevenció: az elhízás és a NAFLD járványszerű terjedésének megakadályozása széleskörű figyelemfelhívó és életmód-edukációs programok segítségével.


Irodalom

1.    Saran U, Humar B, Kolly P, Dufour JF. Hepatocellular carcinoma and lifestyles. J Hepatol 2016;64(1):203-14. doi: 10.1016/j.jhep.2015.08.028. Epub 2015 Sep 1.
2.    Calle EE, Kaaks R. Overweight, obesity and cancer: epidemiological evidence and proposed mechanisms. Nat Rev Cancer 2004;4:579-91.
3.    El-Serag HB. Hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2011;365:1118-27.
4.    Marengo A, Rosso C, Bugianesi E. Liver Cancer: Connections with Obesity, Fatty Liver, and Cirrhosis. Annu Rev Med 2016;67:103-17. doi: 10.1146/annurev-med-090514-013832. Epub 2015 Oct 14.
5.    Dyson J, Jaques B, Chattopadyhay D, Lochan R, et al. Hepatocellular cancer: The impact of obesity, type 2 diabetes and a multidisciplinary team. J Hepatol 2014;60(1):110-7. doi: 10.1016/j.jhep.2013.08.011. Epub 2013 Aug 23.
6.    Park EJ, Lee JH, Yu GY, He G, et al. Dietary and Genetic Obesity Promote Liver Inflammation and Tumorigenesis by Enhancing IL-6 and TNF Expression. Cell 2010;140(2):197-208. doi: 10.1016/j.cell.2009.12.052.
7.    Sun B, Karin M. Obesity, inflammation, and liver cancer. Journal of Hepatology. 2012;56:704-13.
8.    Toffanin S, Friedman SL, Llovet JM. Obesity, Inflammatory Signaling, and Hepatocellular Carcinoma – An Enlarging Link. Cancer Cell 2010;17:115-7.
9.    Zámbó V, Simon-Szabó L, Szelényi P, Kereszturi E, et al. Lipotoxicity in the liver. World J Hepatol. 2013;5(10):550-7. doi: 10.4254/wjh.v5.i10.550

ER: endoplasmaticus reticulum, ROS: reaktív oxigéngyök, NAFLD: nem alkoholos zsírmáj, IL: interleukin, TNF: tumornekrózis-faktor, NF-kappaB: nukleáris faktor kappa-B, HCC: hepatocelluláris carcinoma