Az anti-TNF kezelés mátrix alapú tervezése

- A Chaim Sheba Medical Center – Izrael és a Közel-Kelet legnagyobb kórháza – irányít egy képzési rendszer, ami sokak szerint forradalmat jelent az orvosi, egészségügyi vezetők képzésében. Ön is részt vett ebben az úgy nevezett Talpiot programban ösztöndíjasként; mi a véleménye, más országok számára is hasznosíthatóak lehetnek az eredményeik?

- A Talpiot programban potenciális vezetőket képeznek. Először is próbálják megtalálni a legintelligensebbeket, majd az öt éves, személyre szabott képzés során a programban szereplő orvosok továbbra is fizetett munkát végeznek a kórházban, és ezen felül ösztöndíjban is részesülnek. A program tapasztalataiból érdemes tanulni, az eredményei hasznosak lehetnek bármely más ország számára is.

- Az Ön IBD-részlege világszerte a legnagyobbak közé tartozik, és az ország IBD-vel kapcsolatos klinikai vizsgálatainak nagy része is ott zajlik. Milyen tanácsot tud adni a jóval kisebb és rosszabb felszereltségű IBD-részlegeken dolgozó közép-európai orvosok számára?

- A gyulladásos bélbetegségek (IBD: Crohn-betegség és colitis ulcerosa) nagyon gyakoriak a zsidók között, az incidencia és a prevalencia a körükben kissé még magasabb is, mint Észak-Európában, ahol szintén az átlagosnál gyakrabban fordul elő IBD. Ez a magyarázata, hogy nagy IBD részleggel rendelkezünk: 6 szakorvos és 2 rezidens dolgozik nálunk. Azonban máshol, így pl. Kanadában és az USA-ban is vannak hasonló méretű IBD-centrumok vagy részlegek.
A tanács, amit kisebb részlegeknek tudok adni, az, hogy helyezzenek nagy hangsúlyt az  együttműködésre – mi is kooperálunk kis közösségi kórházakkal, közös kutatási projekteket indítunk, közösen veszünk részt gyógyszervizsgálatokban, közösen publikálunk. Így a kis kórházak is az akadémiai interakciók részesei lehetnek. Fontos, hogy a nagy osztály ne legyen arrogáns, hanem a kis kórház dolgozóival közös csapat részének érezze magát. Alapvető továbbá a transzparencia. Ha elindul egy ilyen együttműködés, a hálózatban résztvevő  kisebb kórházak is előrukkolhatnak saját ötleteikkel és kutatási terveikkel, ezzel együtt élvezhetik az összeadódó betegszámok előnyeit, illetve gyakran a hálózatban résztvevő akadémiai centrumok szakértelmét is: mindez saját tapasztalataink szerint nagyon jól használható a kutatási programok fejlesztésében.

- Az Ön véleménye szerint melyek ma a gasztroenterológia és a hepatológia legfontosabb témái, illetve kihívásai?

- Izraelben mára már különvált a hepatológia a gasztroenterológiától, így én ahhoz kevésbé értek, de azt biztosan el tudom mondani, hogy a hepatológia területén történelmi esemény a C vírushepatitisz gyógyítása, és az, hogy lehetőség nyílt e fertőző betegség eradikálására. A szakma következő nagy kihívása a nem alkoholos szteatohepatitisz gyógyítása lesz.
A gasztroenterológia két fő kihívása közül az egyik a nagyon jó gyógyszerek ellenére is az IBD kezelése, hiszen a specializált osztályokon összegyűlnek a bonyolult, nehezebben kezelhető betegek. A másik fő gasztroenterológiai téma az endoszkópiával kapcsolatos. Ezen a területen nagy forradalom zajlik, megjelentek pl. azok az innovatív kapszulaendoszkópok, amelyek helyváltoztató képességgel rendelkeznek, mozogni tudnak a vékonybélben.
A közelmúlt legérdekesebb felfedezése pedig szerintem az a felismerés volt, hogy a mikrobiom részt vesz az egészség és a betegség alakításában. Egyelőre azonban még nagy kérdés, hogy epifenoménről van-e szó, vagy oki relációról, és hogy hogyan lehet a mikrobiomot előnyösen manipulálni.

- A Gasztroenterológiai Társaság konferenciáján az „Optimalizációs stratégiák az IBD biológiai terápiája során” című szimpózium keretében adott elő. Hogyan foglalná össze a prezentációja mondanivalóját – nem csak gasztroenterológusok számára?

- Az előadásom arról szólt, hogy kibontakozóban van a személyre szabott ellátás az IBD kezelésében is, mivel egyre inkább világossá válik, hogy nem kezelhetjük valamennyi pácienst ugyanazzal a módszerrel. Sőt, a betegeket nemcsak alcsoportokra kell osztani, hanem individuális szinten kell rájuk tekinteni, mivel abszolút különböző, akár ellentétes módokon is reagálhatnak egy-egy beavatkozásra. Ez a felismerés frusztráló módon komplikálja a modern orvoslást, és óriási terápiás kihívást jelent.

- Léteznek algoritmusok, amelyek megkönnyítik a gasztroenterológus dolgát?

- Ehhez már nem elégségesek az algoritmusok, inkább három dimenziós mátrixra van szükség, azon belül kell elhelyezni az egyes betegeket, és annak alapján eldönteni, milyen módon lehet a betegségüket menedzselni. A szélsőséges eseteket említve, a betegek egy kis csoportjáról kiderülhet, hogy a gyulladásuk beavatkozás hiányában sem progrediál, míg az ellenkező véglet esetében ha nem csinálunk valamit, sztenózis alakul ki, és műtétre lesz szükség. Nagy kérdés tehát, hogy hogyan azonosítsuk azokat a betegeket, akik gyulladása progrediálni fog, hogy elkezdhessük náluk a korai terápiát. Azonban még így is vannak olyan betegek, akik különféle tényezők miatt nem reagálnak megfelelően a kezelésre.
Egyre nagyobb mértékben tisztában vagyunk azzal is, hogy nem csak a tüneteket kell monitorozni, mivel az nem jelenti a teljes képet. Lehet, hogy valaki jobban érzi magát, de amikor endoszkóppal megvizsgáljuk, kiderül, hogy a gyulladás igenis felfedezhető, netán már a szűkület is kialakulóban van. Azaz az endoszkópos (nyálkahártya) gyógyulás is fontos szempont.

- Speciálisan az IBD esetén van lehetőség a személyre szabott gyógyításra?

- A személyre szabott megközelítés minden betegség esetén hasznos, de az IBD esetén különösen. A prezentációm a biológiai szerek farmakokinetikájával foglalkozott: a gyógyszer vérszintjének mérésével próbálunk segíteni az individuális terápia során.
A farmakokinetika azért is érdekes, mert általában azonos dózisokat adunk a betegeinknek, infliximabból 5mg/testsúlykg-ot, adalimumabból pedig 40 mg fix dózist kéthetente, ennek ellenére mégis óriási különbségeket tapasztalunk a terápiás válaszban. Van, aki nagyon gyorsan javul, és van olyan is, akinek a szervezetében gyógyszermolekula ellenes antitestek alakulnak ki, melyek neutralizálják a hatást, így ha az ilyen betegek vérében megvizsgáljuk a gyógyszer koncentrációját, azt ki sem lehet mutatni. Olyan betegek is vannak, akiknél kezdetben hat a gyógyszer, majd később elveszíti hatásosságát. Szerencsére ezekkel ellentétes esetekkel is számolnunk kell: hosszan tartó remisszió alakul ki, és azután azt el kell döntenünk, hogy abba lehet-e hagyni a terápiát. A gyógyszer vérszintjének és a gyógyszermolekula ellenes antitestek vérszintjének ismerete tehát sok szituációban segíti a beteg menedzselését, lehetővé teszi az individualizált terápiát.
Az immunszuppresszánsok, pl. a ciklosporin alkalmazásakor is mérjük a vérszintet, ez utóbbi esetében azért, mert szűk a terápiás ablak, túlságosan magas vérszint esetén súlyos mellékhatások alakulhatnak ki, míg túl alacsony vérszint esetén hatástalanság - de minden más gyógyszer esetén is fontos, hogy a legjobbat hozzuk ki a gyógyszerhatásból, azaz a beteg gyógyszerszintje az optimális terápiás ablakon belül legyen. Különösen fontos lehet ez az olyan drága gyógyszerek esetében, mint amilyenek a biológiai terápiák.

- Mennyibe kerül a gyógyszer és az ellene esetlegesen képződött antitestek vérszintjének mérése?

- Mi a Sheba Medical Centerben a saját magunk által 2008-ban kifejlesztett tesztet használjuk, de több vállalat is előállítja a vérszintek méréséhez szükséges esszéket, és az áruk folyamatosan megy lefelé, ma Izraelben kb. 50-100 euró. Nem kell ezeket minden beteg esetében használni, de a megfelelő esetekben sok szenvedést és költséges műtéteket lehet megelőzni velük. Ha mindezt betesszük a mérleg két serpenyőjébe, a vérszintek mérése költség-hatékony. A 12 hetes biológiai kezelés ára 5 ezer euró is lehet, és az orvosok gyakran kétszeres dózist alkalmaznak amikor a terápiás válasz nem kielégítő. A teszt használatával azonban kiderülhet, hogy nem a szer dózisát kell növelni, mert az értelmetlen (és költséges) lenne, sokkal inkább másfajta intervencióra van szükség.   Ráadásul ezzel nemcsak a felesleges gyógyszerkiadást spóroljuk meg, de orvosi szempontból is az a biztonságos, ha feleslegesen nem kapja a szert a beteg. Azaz olyan szituációról van szó, amiben mindenki nyer.

- Mi állhat annak a hátterében, hogy TNF-ellenes szerekkel történő kezelés kapcsán időnként paradox módon fellángol a gyulladás?

- Nem hiszem, hogy erre bárki is tudja a választ, szerencsére csak a betegek kis százalékában fordul elő. A paradox gyulladás kifejezést IBD-ben általában azokra a betegekre vonatkozóan használjuk, akiknél az anti-TNF kezelés elindítása után psoriasis alakul ki, de ritkán arthritis is előfordulhat.  A szituációt azért nevezeik  „paradox”-nak,    mert a psoriasis kezelésére is gyakran használják a TNF-ellenes szereket. Hipotetikusan egy ehhez hasonló, de a bélben kialakuló paradox válasz és fokozódó  gyulladás lehet egyes betegeknél a terápiás válasz elmaradásának magyarázata, de ez egyelőre csupán egy még nem bizonyított hipotézis.

- A Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology című szaklapban tavaly jelent meg egy munkatársaival közösen írt áttekintő cikke arról, hogy hogyan lehet az anti-TNF-terápiát a gyógyszer- és az ellenanyagszintek monitorozásával az adott páciensre jellemző betegségaktivitáshoz igazítani. Történt valami újdonság azóta a területen?

- Nagyon forró témáról beszélünk, tehát folyamatosan jelennek meg az új információk, egyre komplexebb kép rajzolódik ki.
A gyógyszermonitorozás területén pl. kiderült, hogy van egy olyan beteg-alcsoport, akiknél a mérések szerint a megfelelő terápiás tartományban van az anti-TNF készítmény vérszintje, mégsem reagálnak rá. A megoldást az jelenti, ha egy fejlettebb módszerrel vizsgáljuk meg az antitestek vérszintjét. Igazolták, hogy a betegek ezen alcsoportjánál adekvát gyógyszervérszintek mellett is valóban kimutatható  a gyógyszerellenes antitestek egyidejű jelenléte. Ilyenkor nem az emelt dózisú TNF-alfa gátló kezelés a megoldás, hanem egy másik gyógyszercsoportba tartozó eltérő hatásmechanizmusú szerre történő váltás, vagy esetleg az eredeti kezelés  immunmodulátorral történő kiegészítése. Az IBD kezelésének szépségét is az adja, ami a nehézségét: igazi intellektuális kihívás megérteni egy-egy esetet.