Vizsgálatok az új orális antikoagulánsokkal - hasonlóságok és különbségek

A pitvarfibrilláció az egyik leggyakoribb szívritmuszavar, előfordulása jelentősen nőtt az elmúlt évtizedekben. Pitvarfibrilláció esetén a stroke kockázata ötszörösére növekszik, ami a vizsgálati eredmények alapján warfarin-kezeléssel 64 százalékkal csökkenthető. Széles körű alkalmazása ellenére a warfarin-kezelés nehézségei jól ismertek, ezért a kumarin-kezelést igénylő pitvarfibrillálók fele kap csak K-vitamin-antagonistát, és ezen betegek jelentős része (30-60%) nem a biztonságos és hatásos INR-tartományban van.

A fentiek figyelembevételével igény mutatkozott olyan “ideális” véralvadásgátló kifejlesztésére, ami a K-vitamin-antagonistákkal legalább egyenértékű hatást fejt ki alacsony vérzési kockázat mellett, szájon át adható, biológiai hasznosulása és farmakokinetikája csak kismértékben változó, nincs jelentős kölcsönhatása más szerekkel, kevés a mellékhatása, és nem igényel folyamatos laboratóriumi monitorozást.

Az új orális alvadásgátló szerek (NOAC) kétféleképpen hatnak, a rivaroxaban, apixaban, edoxaban a Xa alvadási faktort, a dabigatran pedig közvetlenül a trombint (IIa faktor), a plazmatikus alvadás effektor-molekuláját gátolja.

Nem valvuláris pitvarfibrillációban több nagy multicentrikus vizsgálat igazolta az NOAC-szerek hatékonyságát és biztonságosságát warfarinnal és aszpirinnel szemben is.

Az AVERROES vizsgálat igazolta, hogy a Xa-inhibitor apixabannal összehasonlítva az aszpirin-kezelésben részesülő pitvarfibrilláló betegek trombotikus eseményeinek száma magasabb, míg vérzéses rizikója nem alacsonyabb. A legújabb vizsgálatok és metaanalízisek tanúsága szerint kérdésessé vált az ASA szerepe a pitvarfibrilláció stroke-prevenciójában, mivel igazán alacsony rizikó esetén (CHA₂DS₂-VASc=0) az csak a vérzéses rizikót fokozza, ennél magasabb score mellett pedig nem kellően hatékony.

A RE-LY vizsgálatban warfarinnal összehasonlítva a nagyobb dózisú dabigatran-kezelés mellett a stroke rizikója szignifikánsan alacsonyabbnak mutatkozott hasonló vérzéses eseményszám mellett, míg az alacsonyabb dózis alkalmazása esetén kisebb számban jelentkeztek vérzések azonos hatékonyság mellett.

A ROCKET-AF vizsgálatban a rivaroxaban egyenértékű, az ARISTOTLE vizsgálatban az apixaban hatékonyabb volt a stroke/szisztémás embolizáció kivédésében. A biztonságosság tekintetében kiemelkedő jelentőségű, hogy mindhárom új szer esetében erősen szignifikánsan csökkent a rettegett vérzéses stroke gyakorisága.

Az új orális antikoagulánsok spekulatív jellegű összehasonlítását igen sok kritika érte, mivel a vizsgálatok és a vizsgált betegcsoportok számos jellemző tekintetében erősen különbözőek voltak, amint az alábbi táblázatban látható:

*Az új OAC-t tartalmazó kar demográfiai adatai; ^†csakCHF; ^#csak előzetes stroke v. TIA
CHF=pangásos szívelégtelenség

Látható, hogy ROCKET AF vizsgálatban volt a legnagyobb a magas CV-kockázatú és magas trombotikus rizikójú (átlagos CHADS₂-score: 3,5!) betegek aránya, így a rivaroxabannal rendelkezünk a legtöbb információval ezen halmozottan veszélyeztetett betegek körében.

A dabigatrannal, rivaroxabannal és apixabannal pitvarfibrillációban végzett három nagy, csaknem 45.000 beteget bevonó vizsgálat metaanalízisét több kutatócsoport is elvégezte. Ennek eredménye szerint a NOAC-szerek warfarinnal összehasonlítva a következő mértékben csökkentik az adott kockázatokat:

• stroke és szisztémás embolizáció relatív rizikó [RR]: 0.78, 95% konfidencia intervallum [CI] 0.67-0.92,
• iszkémiás stroke: RR 0.87, 95% CI 0.77-0.99,
• vérzéses stroke: RR 0.45, 95% CI 0.31-0.68,
• koponyaűri vérzés: RR 0.49, 95% CI 0.36-0.66,
• teljes halálozás: RR 0.88, 95% CI 0.82-0.95, és
• vaszkuláris halálozás: RR 0.87, 95% CI 0.77-0.98. 

A major vérzések (RR 0.88, 95% CI 0.71-1.09) és a gasztrointesztinális vérzések (RR 1.25, 95% CI 0.91 to 1.72) tekintetében már ellentmondásosabb a helyzet.

A metaanalízisek és az indirekt összehasonlító vizsgálatok eredményeiből nagyon nehéz a mindennapi klinikai gyakorlatba átültethető következtetéseket levonni. Mivel direkt összehasonlító vizsgálat elvégzésére csekély az esély, az egyes szerek egyedi tulajdonságait, farmakokinetikáját, a vizsgált  betegcsoportok, illetve kezelendő betegek jellemzőit, a lehetséges mellékhatásokat, a gyógyszer alkalmazhatóságának egyszerűségét kell figyelembe vennünk. A teljesség igénye nélkül az alábbi szempontokat vehetjük figyelembe: kapszula vs. tabletta, napi egyszeri vs. naponta kétszeri adagolás, vivőanyagok, egyidejű gyomorpanaszok, általános vérzéses rizikó, gyomor-bélrendszeri vérzések rizikója, veseelégtelenség foka, korábbi miokardiális infarktus, ISZB vagy stroke, szívelégtelenség, magas stroke-rizikó vs. magas vérzéses rizikó.

Két nagyon fontos tényezőre minden esetben fel kell hívni a figyelmet. Ezen gyógyszerek alkalmazása során sokkal ritkábban van szükség kontrollra, ezért új típusú orvos–beteg-kapcsolat kialakítására van szükség ahhoz, hogy az új orális, kényelmet jelentő gyógyszerrel való kezelés mellett a megfelelő együttműködés megmaradjon. A vesefunkciók időszakos ellenőrzése is nagyon fontos. Mint minden új gyógyszer esetén, hangsúlyozni kell az indikációkon túli (off-label) alkalmazások veszélyeit, ezek közül is ki kell emelni a műbillentyű-műtéten átesett betegeket.

A három szerrel már több mint egymillió betegév tapasztalatai állnak rendelkezésünkre, és a támogatás hiánya ellenére már Magyarországon is 2000 pitvarfibrilláló beteget kezelünk.

Alkalmazásuk olyan betegeknél is lehetséges, akik korábban K-vitamin-antagonista kezelésre alkalmatlanok voltak, ami forradalmi áttörést jelenthet.

A mindennapi kezelés során jelentett szövődmények elemzése alapján (FDA, EMEA) az új orális véralvadásgátló szerek mellett jelentkező vérzések száma nem volt magasabb, mint a klinikai vizsgálatokban.

A jelenleg futó GLORIA és GARFIELD regiszter majdani eredményeinek elemzése további értékes információkkal fog szolgálni a pitvarfibrilláció kezelésének mindennapjairól.

Összefoglalás 

Összességében elmondható, hogy nem valvuláris pitvarfibrilláció esetén az új orális antikoagulánsok a warfarinnál hatékonyabb védelmet biztosítanak stroke és perifériás embolizáció tekintetében. Költséghatékonyságukat, egyszerű alkalmazhatóságukat és az intrakraniális vérzések rizikójának igen jelentős csökkenését is figyelembe véve ezen szerek a fenti betegcsoportban a warfarin-kezelés egyértelmű alternatíváját jelentik. 

Az új orális antikoagulánsok közül jelenleg egyértelműen a rivaroxaban (Xarelto) alkalmazható a legszélesebb indikációs területen. Az egy vagy több rizikófaktorral rendelkező betegek (CHA₂DS₂-VASc) nem valvuláris pitvarfibrillációja esetén a stroke és a perifériás embolizáció megelőzésében a gyógyszer 15 és 20 mg dózisa, elektív csípő- és térdprotézis-beültetés esetén a vénás tromoembólia megelőzésében 10 mg-os dózis indikált. A rivaroxaban mélyvénás trombózis kezelése és megelőzése mellett, pulmonális embóliában is kiváló hatékonysággal és biztonságosan adható 15 ill. 20 mg-os dózisban.

Az Európai Gyógyszer Hatóság (EMA) a közelmúltban egyedülállóan bővítette a rivaroxaban (Xarelto)-kezelés indikációs területét. Ennek megfelelően a gyógyszer alacsony, 2x2,5 mg-os dózisának együttes adása aszpirinnel vagy aszpirin és clopidogrel kombinációval indikált troponin-pozitív akut koronária szindrómát követően az aterotrombotikus események megelőzésére. Az ATLAS ACS 2 TIMI 51 vizsgálat eredményei alapján a fenti indikációban a magasabb vérzéses rizikót is figyelembe véve, az összmortalitás jelentős, statisztikailag szignifikáns csökkenése volt észlelhető. Az előre definiált STEMI alcsoport (7817 beteg) elemzése során az elsődleges végpont - kardiovaszkuláris halálozás, miokardiális infarktus, stroke – eseményeinek szignifikáns csökkenése már 30 napnál megmutatkozott (p=0.042) és 2 év után is észlelhető volt a kettős aggregációgátló kezelést kapó csoporttal összehasonlítva (p=0.010). 

Várhatóan további indikációs körökkel fog bővülni a kezelés. Az idei év márciusában jelentették be az EXPLORER globális kutatási program indulását, amelynek során a rivaroxaban ígéretes új indikációs területein – koszorúér-betegség, perifériás érbetegség, szívelégtelenség - kezdődnek nagy betegszámú klinikai vizsgálatok. 

A már lezárult és és most induló vizsgálatok összességükben egyedülállóan magas – több mint 100,000 – klinikai vizsgálatba bevont beteg adatainak elemzését teszik majd lehetővé. 

Irodalom:

1. Lip GY, Tse HF, Lane DA. Atrial fibrillation. Lancet 2012; 379(9816): 648-661.

2. Camm AJ, Lip GYH, De Caterina R, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J 2012; doi:10.1093/eurheartj/ehs253

3. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. for the AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2011; 364: 806-817.

4. Banerjee A, Lane DA, Torp-Pedersen C, et al. Net clinical benefit of new oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) versus no treatment in a 'real world' atrial fibrillation population: a modelling analysis based on a nationwide cohort study. Thromb Haemost 2012; 107(3): 584-589.

5. You JJ, Singer D, Howard PA, et al. Antithrombotic therapy for atrial fibrillation: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012; 141, supplement 2:e531S–e575S.

6. Mantha S, Ansell J. An indirect comparison of dabigatran, rivaroxaban and apixaban for atrial fibrillation. Thromb Haemost. 2012; 108(3):476-84.

7. Kakkar AK, Mueller I, Bassand JP et al. International longitudinal registry of patients with atrial fibrillation at risk of stroke: Global Anticoagulant Registry in the FIELD (GARFIELD). Am Heart J. 2012; 163(1):13-19.

8. Lip GY, Larsen TB, Skjøth F, Rasmussen LH. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2012; 60(8):738-46.

9. Mega JL, Braunwald E, Murphy SA et al. Rivaroxaban in Patients Stabilized after a ST-Elevation Myocardial Infarction: Results from the ATLAS ACS 2-TIMI 51 Trial. J Am Coll Cardiol. 2013; pii: S0735-1097(13)00937-6. doi: 10.1016/j.jacc.2013.01.066. [Epub ahead of print]

MEGFEJTEM A KVÍZT