Újabb lehetséges előrelépés az Alzheimer-kór terápiájában

Az új fejlesztés lényege, hogy először sikerült olyan hatóanyagot előállítani, amely a neurodegeneráció egyik fő okának tartott tau fehérje mindkét aggregációt elősegítő „forró pontján” hat. Az új peptidgátló hatóanyag kódneve RI-AG03, és az eddigi eredmények szerint in vitro körülmények között, valamint gyümölcslégy modellekben egyaránt hatékonyan akadályozta meg a tau-fehérjék felhalmozódását. A készítmény egy kutatóintézetek közötti együttműködés eredménye, amelyben a projektet vezető Lancaster University mellett, a Southampton University, a Nottingham Trent University, a Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science és a University of Texas Southwestern Medical Centre is részt vett.

A tau-fehérjék döntő szerepet játszanak a neuronok szerkezetének és működésének fenntartásában, ám Alzheimer-kórban ezek a fehérjék ismeretlen okból hosszú, csavarodó fibrillumokká aggregálódnak. Ahogy egyre több fibrillum akkumulálódik az agyban, neurofibrilláris csomók jönnek létre, amelyek blokkoló hatásúak, és megakadályozzák az idegsejteket abban, hogy hozzájuthassanak a túlélésükhöz szükséges tápanyagokhoz, illetve a szignáltovábbítást is akadályozzák. Ahogy egyre több neuron pusztul el, a memória, a gondolkodás és a magatartási funkciók egyre inkább károsodnak, ami az Alzheimer-kór jellegzetes tünetéhez, a kognitív hanyatláshoz vezet.

A mostani cikkben a kutatók arról számoltak be, hogy a tau-fehérje két olyan specifikus “forró ponttal” rendelkezik, ahol ez a csomósodás, aggregáció általában megtörténik. Míg a jelenlegi kezelések csak a forró pontok egyikét vagy másikát blokkolják, az RI-AG03 egyedülálló módon mindkettőt célozza és blokkolja. A tau fehérjének ez a két régiója cipzárként működik az aggregáció beindítása során. A kutatók szerint most először áll rendelkezésünkre olyan gyógyszer, amely mindkét régiót hatékonyan gátolja az összefonódás megindításában.

Anthony Aggidis, a vizsgálat vezetője szerint: “Ez a kettős, célzott hatásmechanizmus azért jelentős, mert mindkét, a Tau aggregációját serkentő tartományt célba veszi, és ezzel potenciálisan megnyitja az utat az Alzheimer-kórhoz hasonló neurodegeneratív betegségek hatékonyabb kezelése előtt. A peptidalapú megközelítés további előnye, hogy célzottabb, mint a jelenlegi kezelések, ami várhatóan biztonságosabb alkalmazást, kevesebb mellékhatást jelent majd. Tudjuk, hogy a tau-fehérje toxicitása szorosan összefügg az aggregációs képességével, így az aggregáció gátlásával már régóta kísérletezik a tudomány. A jelenleg rendelkezésre álló aggregációgátlóknak azonban számos mellékhatásuk van, mivel több más fehérje funkcióját is befolyásolhatják. Az RI-AG03-at kifejezetten a tau-fehérje ellen fejlesztettük ki, amitől azt várjuk, hogy kisebb valószínűséggel lép nemkívánatos kölcsönhatásba más fehérjékkel.”

Az in vitro vizsgálatokat követően a Southampton University kutatói élő szervezetekben, gyümölcslegyeken tesztelték a hatóanyagot - az Alzheimer-kór patológiás jellemzőit mutató modellszervezetet Dr. Shreyasi Chatterjee, a Nottingham Trent University munkatársa hozta létre.

Az eredmények szerint a hatóanyag képes volt elnyomni a neurodegeneráció folyamatát, és mintegy két héttel meghosszabbította a legyek életét - ez a rovarok élettartamát tekintve jelentős változás. A kutatók arról számoltak be, hogy amikor nem adták a legyeknek a peptidgátlót, rengeteg patogén fibrillum keletkezett az agyukban, amelyek csomókká álltak össze. Amikor azonban már a hatóanyagot kapták, a patogén fibrillumok mennyisége jelentősen csökkent. A hatás dózisfüggő volt, azaz minél nagyobb adagban alkalmazták a készítményt, annál nagyobb hosszabbodást tapasztaltak a gyümölcslégy modellszervezetek élettartamában.

Ezt követően a University of Texas Southwestern Medical Centre kutatói bioszenzor sejteken - a patogén tau-fibrillumok képződését mutató élő emberi sejtvonalban - tesztelték a gyógyszert, és itt is megfigyelték a tau-fehérjék aggregációjának jelentős csökkenését.

A következő lépések a rágcsálókon végzett preklinikai vizsgálatok lesznek, és a kutatók igen bizakodók az eredményeket illetően, mivel úgy tűnik, hogy a hatóanyag célzottabb hatású, mint más, jelenleg vizsgált gyógyszerek.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Researchersmake breakthrough in Alzheimer's disease drugdevelopment

A novelpeptide-based tau aggregation inhibitor as a potential therapeutic for Alzheimer's disease and othertauopathies

Irodalmi hivatkozás:

Aggidis, A., et al. (2024). A novelpeptide‐based tau aggregation inhibitor as a potential therapeutic for Alzheimer’s disease and othertauopathies. Alzheimer’s & Dementia. doi.org/10.1002/alz.14246.