Új kihívások a melanoma terápiájában

A terápiás kelléktár bővülése ellenére a bőrrákok által okozott halálozás legnagyobb hányadáért továbbra is a melanoma a felelős. A személyre szabott kezelések segítségével a klasszikus onkológiai modalitásokkal elérhető minimális (10-15% körüli) és rövid tartamú – fél-egy éves – terápiás választ sikerült jelentősen megnövelni, a közelmúltban pedig a molekuláris genetikai és immunológiai alapkutatások eredményeinek köszönhetően forradalmi változás zajlott le ezen a téren, és az eredmények az irányelvekben is megjelentek (1). A gyógyszerfejlesztés több irányban is elindult: egyrészt az immunrendszer ellenőrző pontjainak gátlása révén értek el szép sikereket a CTLA-4 és PD-1 inhibitorokkal, másrészt a molekuláris analízisek során újonnan felismert „driver” mutációk mint célpontok ellen kifejlesztett inhibitorok (BRAF- és MEK-gátlók) adnak a korábbiakhoz viszonyítva jelentős túlélési előnyt a metasztatikus melanomában szenvedő pácienseknek. Összességében a modern kezelések mellett 5 év után a betegek több mint harmada életben marad ugyan, de a metasztatikus melanomában szenvedők zömét továbbra sem tudjuk meggyógyítani. Az agyi metasztázisos betegek kezelése külön speciális kihívást jelent. Az életkilátások javítása érdekében egyre korábban, adjuváns és neoadjuváns kezelések formájában is próbálkoznak az új és innovatív célzott és immunonkológiai gyógyszerekkel.

A metasztatikus melanoma kezelésének legfrissebb eredményei

Napjainkban metasztatikus melanoma esetében a tumor molekuláris státuszától függően, egyénre szabottan történik a terápia megválasztása. A BRAF V600 pozitív irreszekábilis vagy metasztatikus melanomák esetén a BRAF-MEK gátlók, a dabrafenib (Tafinlar) + trametinib (Mekinist) vagy vemurafenib (Zelboraf) + cobimetinib (Cotellic) kombinált alkalmazása a standard, míg a BRAF vad típusúak esetén a PD-1-gátlókat, vagyis a nivolumab (Opdivo) és pembrolizumab (Keytruda) hatóanyagokat alkalmazzuk elsővonalbeli kezelésként. Egyes speciális esetekben kombinált immunterápiát – ipilimumab (Yervoy) + nivolumab – választunk.

Fotó: Medical Tribune

Az idei ASCO-n a dabrafenib+trametinib kombinált kezelés 5 éves túlélési eredményeit mutatták be. A COMBI-d és a COMBI-v vizsgálat keretén belül összesen 561 beteget kezeltek, közülük 19%-nál komplett, míg 49%-nál részleges választ értek el a fenti kezeléssel. A komplett regressziót elérő betegek közel fele (49%) volt életben 5 év után, míg a részleges regressziót mutató páciensek közül csak 16% volt ez az arány. A kedvezőbb progressziómentes és teljes túlélési adatok elsősorban a kiinduláskor kisebb tumortömeget és normál LDH-értéket mutató betegeknél voltak jellemzők. A fenti vizsgálatokról Caroline Robert frissen megjelent közleményében, a NEJM-ben is olvashatók részletes adatok (2).  

Az immunterápiás kombinált kezelések kapcsán is közöltek hosszabb távú követési eredményeket. Korábban a CheckMate 067 klinikai vizsgálat 4 éves teljes túlélési eredményei szerint a melanomás páciensek 53%-a volt életben az ipilimumab+nivolumab (IPI-NIVO) kombinált kezelést követően, míg önmagában a nivolumab 46%-os, az ipilimumab pedig 30%-os túlélést eredményezett. Atkins és munkatársai a CA209-004 klinikai vizsgálat 4 éves teljes túlélését értékelve azt találták, hogy ebben a betegcsoportban az IPI-NIVO kombinált kezelésen átesett betegek 57%-a élt. Mi több, a tumorválaszt függetlennek találták a BRAF- és PD-L1-státusztól, az előzetes szisztémás kezelésektől, valamint az LDH szintjétől is. Megállapították, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a maximális klinikai válasz elérésekor vagy toxicitás miatt a kezelést leállították, megmaradt a hosszabb távú túlélési előny (3).

A melanomás betegek ellátásában egy külön kritikus kérdés az agyi metasztázisok kezelése. A klinikai gyakorlatban nem ritka szituáció, hogy pl. molekulárisan célzott kezelés mellett a betegnél komplett regresszió jön létre a zsigeri áttétekben, azonban a központi idegrendszeri manifesztáció elmarad a tumorválaszban, vagy egyenesen progrediál. Az utóbbi időben főleg a sztereotaxiás sugársebészeti eljárások váltak rutinbeavatkozássá a központi idegrendszer másodlagos tumorainak, így a melanomaáttéteknek a kezelésében is. Ennél a betegcsoportnál már korábban is ismert volt az IPI-NIVO kombinált kezelések előnye. Az idén Tawbi és munkatársai értékelték az IPI-NIVO terápia hatékonyságát tünetmentes vagy tünetes agyi metasztázisban szenvedő betegeknél (CheckMate 204). A tünetmentes betegcsoportban a teljes válasz 54%-ot, míg a féléves progressziómentes túlélés 63%-ot mutatott. Tünetes betegeknél 22%-os teljes választ sikerült elérniük 8,7 hónap medián teljes túlélés mellett (4). Az immunonkológiai kezelések mellékhatásrátája magas, szinte minden betegnél kialakul valamilyen autoimmunszerű mellékhatás. Az ipilimumab által okozott legsúlyosabb komplikációk között szerepel a colitis, az immunmediált hepatitis, az endokrin szervek – elsősorban a pajzsmirigy – funkciózavarai, és a bőr, idegrendszer, szívizom és a vérképzés érintettsége sem ritka. A szövődmények súlyosságukhoz illesztett dózisú szteroidkezeléssel jól karbantarthatók, szerencsére csak ritkán kényszerülünk infliximab vagy mikofenolát-mofetil adására. A kombinált immunonkológiai kezeléseket csak jó általános állapotú betegeknél érdemes alkalmazni, hiszen fontos hangsúlyozni, hogy a súlyos mellékhatások minden negyedik beteget érintenek, és a kedvező hatás sokszor csak két-három hónappal a kezelést követően fejlődik ki. 

A melanoma adjuváns kezelésének új lehetőségei

Az adjuváns BRAF-MEK inhibitor dabrafenib+trametinib (a BRAFV600 mutáns tumorok esetén) és a PD-1-gátló NIVO-, illetve PEMBRO-kezelések térhódítása elindult a magas kockázatú, R0-ra operált nyirokcsomó- vagy belszervi áttétes melanomában szenvedő pácienseknél is.

A COMBI-AD vizsgálatban az 1 éves dabrafenib+trametinib kezelést placebo adásával kontrollálták. 3 éves követés után a target terápiás csoportban mind a relapszusmentes (58% vs. 39%), mind a teljes túlélés (86% vs. 77%) szignifikánsan magasabb volt (5).

A CheckMate-238 hármas fázisú vizsgálat az adjuváns nivolumab hatékonyságát és biztonságosságát, illetve az ipilimumab hatását hasonlította össze 906 beteg 1:1 arányú randomizációjával IIIB, IIIC, illetve IV. stádiumú, klinikailag tumormentes melanomában. A vizsgálatban kéthetente 3 mg/tskg dózisban adták a nivolumabot, míg az ipilimumab a törzskönyvében meghatározottak szerint, 10 mg/tskg adagban került alkalmazásra egy éven át. A IIIB és IIIC stádiumú betegeknél az egyéves kiújulásmentes túlélés 72,3% volt a nivolumabbal kezeltek esetében, szemben az ipilimumabkaron lévő betegeknél tapasztalt 61,6%-kal. IV-es stádiumban mindkét csoportban valamivel alacsonyabb, 63,0%, illetve 57,5% recidívamentes túlélést detektáltak. A nivolumabterápia nemcsak összességében, de az alcsoportok analízisében (életkor, nem, stádium, mikroszkópos/makroszkópos nyirokcsomóáttét, BRAF-státusz, a primer tumor kifekélyesedése) is jóval hatásosabbnak bizonyult a recidívamentes túlélés tekintetében, mint az ipilimumab. A távoli áttétek megjelenése tekintetében is kedvezőbb volt a nivolumab-, mint az ipilimumabcsoport. A mellékhatásprofil is szignifikánsan jobb volt a nivolumabkaron, hiszen ebben a csoportban súlyosabb – grade 3-4 – mellékhatások mindössze 14,4%-nál jelentkeztek, szemben az ipilimumabbal kezelt páciensek 45,9%-ával (6).

A KEYNOTE 054/EORTC 1325 vizsgálatban az egyéves pembrolizumabkezelést tesztelték placebóval szemben reszekált III. stádiumú melanomában szenvedő betegeknél. A kiújulásmentes túlélés 75,4%-nak bizonyult pembrolizumab adása mellett a placebokar 61%-ához képest, ami szignifikáns különbséget jelent (7).

A legújabb vizsgálatokban már a neoadjuváns kezelések hatását elemezték. Menzies és munkatársai azt találták, hogy a komplett patológiai választ mutató páciensek közül a neoadjuváns PD1-gátlóval kezeltek mindegyike, míg a célzott kezelés mellett teljesen regrediáló melanomás betegek 78%-a progressziómentes 2 év után (8).

Összefoglalás

A melanoma kezelésében bevezetett új terápiás eljárások mind a célzott, mind az immunterápiák terén jelentős előrelépést eredményeztek a melanomás betegek kezelésében. A korábban fél-egy éven belül tapasztalt igen magas halálozási arány az innovatív kezelés mellett jelentősen csökkent, összességében 5 év után a metasztatikus melanomában szenvedő betegek közel 40%-a van életben. A fenti kezelési lehetőségek adjuváns vagy neoadjuváns alkalmazásával a túlélési adatok a jövőben vélhetően még tovább javulhatnak. Ez utóbbiak alkalmazásának előfeltétele az, hogy a melanomában szenvedő páciensek kezdettől fogva melanomacentrumban kerüljenek ellátásra. Az is kihívást jelent a dermatoonkológia számára, hogy a melanomás betegek sebészi kezelésében országos szinten rutineljárássá váljon az őrszemnyirokcsomó-biopszia, hiszen ennek hiányában a magas kockázatú melanomás betegek csak metasztatikus stádiumban kaphatnak hatékony szisztémás terápiát. További nehézség, hogy a kombinált immunonkológiai, illetve az adjuváns kezelések különböző formái jelenleg csak egyedi méltányosság keretében finanszírozottak, ami továbbra is jelentős adminisztratív terhet ró mind a kezelőorvosokra, mind a döntéshozókra.

IRODALOM:

1. Coit DG, et al. Cutaneous Melanoma, Version 2.2019, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2019;17(4):367−402. doi: 10.6004/jnccn.2019.0018.
2. Atkins MB, et al. Long-term Follow-up of CA209-004, a Phase I Dose-Escalation Study of Combined Nivolumab and Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr: 9533).
3. Robert C, et al. Five-Year Outcomes with Dabrafenib plus Trametinib in Metastatic Melanoma N Engl J Med. 2019;381(7):626−636.  doi: 10.1056/NEJMoa1904059.
4. Tawbi H, et al. Efficacy and Safety of the Combination of Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Melanoma and Asymptomatic or Symptomatic Brain Metastases (CheckMate 204) J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr: 9501)
5. Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med. 2017;377(19):1813−1823.
6. Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, et al. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma. N Engl J Med. 2017;377(19):1824−1835.
7. Eggermont AM, et al. Prognostic and predictive value of AJCC-8 staging in the phase III EORTC1325/KEYNOTE-054 trial of pembrolizumab vs placebo in resected high-risk stage III melanoma. Eur J Cancer. 2019;116:148−157.
8. Menzies AM, et al. Pathological response and survival with neoadjuvant therapy in melanoma: A pooled analysis from the International Neoadjuvant Melanoma Consortium (INMC). J Clin Oncol. 37, 2019 (suppl; abstr: 9503).