Új gyógyszerek várhatók szinte minden terápiás területen

– A biológiai terápiás készítményekre az OEP 2013-ban a gyógyszerkassza 17%-át költötte, majdnem 50 milliárd forintot. Várható további bővülés a biologikumok piacán?

– Nagyon sok új biológiai készítmény várható a közeljövőben, sok új támadásponton ható szer mellett a már meglévő szerek követői, a biohasonlók körében is. Mindez nagy mennyiségű új gyógyszer megjelenését jelenti, ami elbizonytalaníthatja a gyakorló orvosokat, ezért is nagyon fontos, hogy megértsék a biohasonlóság koncepcióját. A kémiai szintézissel előállított szereknél, azaz a kismolekuláknál azok pontos másolatát elő lehet állítani, így egy generikus készítmény hatóanyaga nem különbözik az originálisétól. Esetükben elég igazolni, hogy az originálishoz hasonló vérszintet adnak, hiszen ha ugyanaz a molekula és ugyanaz annak a vérszintje, a hatása is ugyanaz kell, hogy legyen. A biológiai nagymolekulák szerkezetére azonban bizonyos változékonyság jellemző. A fehérje-hatóanyagok izoforma-keverékek – az izoformák például a molekulához kapcsolódó cukrok összetételében vagy töltésében, vagy a lánchosszúságban különböznek –, ezek kialakulását az előállítás körülményei határozzák meg. Ezért a követő molekulák esetében a teljes azonosság nem lehet elvárás, csak a nagyfokú hasonlóság. Innen a biohasonló elnevezés. Az engedélyező hatóság követelményei szerint az originális készítményhez való hasonlóságukat minőségi és preklinikai vizsgálatok mellett klinikai vizsgálattal is igazolni kell, legalább egy indikációjukban.

– A biologikumok esetén az originális készítmények különböző gyártási tételei között is lehetnek akár ugyanolyan nagy különbségek, mint az originális és a biohasonló között?

– A fehérjék szerkezetét alapvetően megszabja előállításuk folyamata. Az originális gyártónál is okozhat eltérést, ha például gyártóhelyváltás vagy a termelés méretének növelése miatt módosít az eljáráson: változás lehet a molekula poszttranszlációs módosulataiban, illetve eltérő arányokban keletkezhetnek a különböző izoformák. A gyártónak minőségi vizsgálatokkal kell igazolnia, hogy nem történt olyan mértékű változás, ami a készítmény hatását, biztonságosságát befolyásolja. Jelentősebb eltérés esetén a hatóság további vizsgálatokat (preklinikai, akár klinikai) is előírhat.

– A fehérjemolekulák poszttranszlációs módosítása nem tervezhető meg előre?

– A fehérjegyógyszerek gyártása során ma már viszonylag egyszerűen elő lehet állítani a megfelelő aminosav-sorrendű proteineket. A problémát az okozza, hogy a sejtekben a fehérjelánc elsődleges sorrendjének felépülése után másodlagos, poszttranszlációs módosulások történnek. Ez többnyire glikoziláció – azaz cukrok kapcsolódnak a fehérjelánchoz –, amit nem nagyon lehet irányítani. A végeredmény, attól függően, hogy milyen sejtek termelik az adott fehérjét, és attól függően, hogy a cukrok hová kapcsolódnak, nagyon változatos lehet, ami a fehérje térszerkezetét, kötőhelyeit, így a gyógyszerhatást is befolyásolja.

– Azaz a biologikumok legalább egy nagyságrenddel bonyolultabbak, mint a kémiai szerek?

– Igen. Az áttörést a biológiai szerek előállításában a DNS-rekombináns technológia hozta, aminek révén lehetővé vált a fehérjék sejttenyészetekben történő nagyüzemi termelése – korábban csak kivonásukra volt mód –, illetve olyan fehérjék létrehozása, amelyek a szervezetben természetes módon nem fordulnak elő. Így jobb tulajdonságú, például különböző hatástartamú molekulákat lehetett előállítani, amilyenek például az inzulinanalógok, továbbá számos új támadáspont is elérhetővé vált általuk. Komplexitásukat tekintve a fehérjegyógyszerek egymástól is nagyon különböznek. A glikoziláció a monoklonális antitestek esetében különösen nagy jelentőségű, de vannak olyan fehérjék, amelyekre egyáltalán nem jellemző.

– A mai technológiai fejlettségi szinten mennyire lehetséges a hatóanyag kinyerése a sejttenyészetből, mennyire egyszerű a tápoldat fehérjéitől való elkülönítés? Azaz, mennyire tiszták a biológiai szerek?

– Maga a fermentáció – a sejtek tenyésztése – bonyolult eljárást igényel, mivel a fehérjelánc további módosulására ad lehetőséget; az is, hogy milyen tápoldatot, milyen körülményeket, például hőmérsékletet használunk. Kézben kell tartani a folyamatot: a molekula variabilitásának egy bizonyos határon belül kell lennie, tudni kell, melyek a kritikus pontok, amelyeknél kisiklás történhet, ahol olyan változások történhetnek, amelyek befolyásolják a hatásosságot vagy a biztonságosságot – ezen kritikus pontok megismerését a tapasztalat teszi lehetővé, előre nem megjósolhatók. Nagyon kell figyelni, hogy a fehérjeláncban ne jöjjön létre hasítás vagy töltésmódosulás – ezt egyébként könnyebb kézben tartani, mint a glikozilációt irányítani –, és valóban az is lényeges, hogy ne legyen idegen fehérje a gyógyszerben. Mindezek miatt a biológiai szerek előállítása során kiemelten fontos a minőség-ellenőrzés, az, hogy egy-egy gyógyszer előállítása során végig azonosak legyenek a körülmények – a többi közt ezért is olyan drágák a biológiai szerek. A fehérje kinyerése a sejttenyészetből, a tisztítás is költséges – de a mai technológiai szinten megvalósítható folyamat.

– Törekszenek a gyártók a technológia fejlesztésére, elméletileg egyáltalán lehetséges az eljárásokon javítani?

– Természetesen a gyártás is fejleszthető, de a jövőben fejlődniük kell az analitikai eljárásoknak is, hogy pontosan ki lehessen mutatni például, hol történt a poszttranszlációs módosítás. A glikoziláció kimutatása a biomarker-kutatásban is fontos, mivel egyes betegségekben megváltozhat – akár a progresszió jeleként – egyes testi fehérjék glikozilációja, tehát mindenképpen jó lenne, ha jobban megértenénk ezt a folyamatot. A biológiában is van helye a fejlődésnek, hogy meg tudjuk mondani,  pontosan miért történt egy adott változás a gyártás során.

– Várható, hogy a biológiai szerek a krónikus gyulladások és a tumorok gyógyításán kívül más terápiás területeken is elterjedjenek? A hosszú távú tapasztalatok szerint érdemes a fejlesztésükkel foglalkozni?

– A monoklonális antitest biologikumok első támadáspontjai valóban a gyulladásos folyamatokban szerepet játszó citokinek és a tumorok kifejlődését segítő növekedési faktorok és azok receptorai voltak, ezért a krónikus gyulladásos, autoimmun betegségek, valamint a daganatok terápiájában használtuk őket először, és ma is ezekben az indikációkban használjuk őket a leggyakrabban. Azonban a biologikumfejlesztés óriási ütemben folyik szinte minden terápiás területen. A hosszú távú alkalmazásukkal kapcsolatosan még kevés a tapasztalat, holott a krónikus gyulladások kezelésénél ez fontos szempont. Használhatják őket a betegek vég nélkül? Abba lehet hagyni alkalmazásukat? Jellemző-e rájuk hosszú távon a hatásvesztés? – ezekre a kérdésekre egyelőre nem tudjuk a választ. A rák biológiai terápiája egészség-gazdaságtani szempontból jelent nagy dilemmát. A sok-sok új készítmény a túlélést néhány hónappal növeli, viszont nagyon drágák – az antitestek és a célzott terápiát biztosító kismolekulák egyaránt, holott az utóbbiak előállítása jóval olcsóbb.

– Mely indikációs területeken érhetők el biológiai követő készítmények, és milyen szabályok szerint lehet válogatni az originátor és biohasonlói között?

– Eddig a terápiában főleg a vérképzést segítő kolóniastimuláló faktorok és a növekedési hormon biohasonlói jelentek meg, és most érkeznek az inzulinanalógok. A monoklonális antitestek jóval nagyobb molekulák; eddig az EMA egy ilyen követő molekulát fogadott be. Nagy kérdés, hogyan lehet váltani originális és biohasonló, illetve egy szer különböző biohasonlói között. A készítmények váltogatása semmiképp nem javasolt, mert az növelheti az immunválasz lehetőségét. Valószínűleg az lesz elfogadott, hogy mindegy, melyik készítménnyel kezdik a terápiát, amivel elkezdték, azzal érdemes folytatni, ha az hatékony és nincs mellékhatás, azaz ha nincs orvosi indoka a váltásnak.

– A bioszimilerek akár jobbak is lehetnek az eredeti molekulánál. Milyen gyakori ez a biobetternek nevezett jelenség a követő biologikumok között?

– A biohasonló fejlesztők gyakran mondják, hogy ők tudnának jobbat előállítani, mint az eredeti, azonban ezt nem tehetik meg, mivel a szabályozás szerint nekik a hasonlóságot kell igazolniuk. A technika gyorsan fejlődik, így lehet, hogy tényleg tudnának jobbat, de akkor azt önálló gyógyszerként kéne kifejleszteniük, ami drágább.

– Mennyivel olcsóbb egy bioszimiler?

– Kb. 30%-kal.

– A biologikumok mellékhatásainak figyelése szigorúbb, mint a kémiai szereké?

– Nagyobb odafigyelést igényelnek, mivel használatukkal, főleg a biohasonlók esetében még kevés a tapasztalat. Magyarországon nő ugyan a mellékhatás-bejelentések száma, de még mindig elmaradunk a nyugat-európai országoktól. Mivel azonban a biologikumok jórészt a kórházban állnak rendelkezésre, ott kapják meg a betegek, nagyobb a valószínűsége, hogy a mellékhatásokat felismerik. A biologikumok jellemző és gyakori mellékhatásai, hogy ellenanyagot kezd termelni ellenük a szervezet. Ez sokszor ugyan sem a hatásosságot, sem a biztonságosságot nem befolyásolja, de előfordulhat, hogy megváltozik a hatás, gyorsabb lesz a kiürülés vagy súlyos immunválasz alakulhat ki, még akkor is, ha napjainkban egyre kevesebb a kiméra, azaz az olyan monoklonális antitest, gyógyszer, aminek egy része (negyede) idegen (egér) eredetű fehérje, és egyre több a humanizált vagy teljesen humán antitest.

– A fehérjéken kívül poliszacharidok is lehetnek biológiai szerek. Azokat is olyan bonyolult előállítani?

– A poliszacharidokat – amelyek különböző molekulaméretű heparinszármazékok – még mindig kivonással állítják elő, például sertésduodenumból. A folyamat során a kivonás után fragmentáció révén homogénebb molekulaméretű – kiszámíthatóbb hatású – elegyet hoznak létre, ezek a kis molekulatömegű heparinok. Ezeket a szereket otthon is tudják alkalmazni, be tudják adni maguknak a betegek.

– Az idén februárban tartott berlini biologikumkongresszus több előadásában is szóba került, hogy az antitesteken alapuló terapeutikumok új generációját jelentik a bispecifikus antitestek. Mik ezek pontosan?

– Itt kétféle dolgot érdemes megemlíteni. Egyrészt léteznek a konjugátumok, amikor a  biologikumot a daganatos betegségek kezelésében hordozóként is próbálják használni. Ekkor a specifikusan a daganatsejthez kötődő biologikumhoz hozzákapcsolnak egy citotoxikus kismolekulát, ami által sokkal jobb lesz annak hatás-mellékhatás aránya.
Bispecifikus antitestek viszont egyszerre két helyre is tudnak kapcsolódni, egyszerre két célpontot támadnak, így nehezebben alakul ki az a kerülő út, amivel a daganat kivédi a gyógyszerhatást, és rezisztenssé válik.

– A génterápiát is a biologikumok közé sorolják, azonban ebben a kategóriában jelenleg mindössze egyetlen befogadott gyógyszer van. Zsákutca lenne ez az irány?

– Egyelőre még nagy kérdés, hogyan tudjuk bejuttatni a génterápiás szert a sejtekbe. Ez a jövő, ez lesz a következő nagy fejlődési irány.