Új biomarker: az immunaktivációt jelző suPAR

Artúr királynak a Szent Grál. Az alkímiával foglalkozóknak az aranykészítés. A laborosoknak a TÖKÉLETES, betegséget kimutató, lefolyást előre jelző biomarker. Célok, melyek elérésének nincs realitása – viszont a törekvés rájuk jó néhány hasznos dolgot adott a világnak. Egyik ezek közül egy új vegyületet, amit nemes egyszerűséggel csak suPAR-nak becéznek. A keresztségben jóval hosszabb a neve: solubilis urokinase plasminogen activator receptor.

A fehérvérsejtek érzékeny jószágok. Természetükből adódóan hajlamosak idegeskedni. Ennek az egyik jele – típustól függően – az aktiváló stimulusra meginduló citokintermelés, antitesttermelés, a sejtfelszíni antigének számának és összetételének a megváltozása. Egy részük – így a neutrofil granulociták, a monociták, T-sejtek – még a sejtfelszíni receptorait is elengedi. Önszántából vagy valamilyen proteáz hatására.

Ide tartozik az urokináz típusú plazminogénaktivátor-receptor, az uPAR. Az uPAR egyben vagy különböző méretű fragmensek formájában is leválhat a sejtek felszínéről. Az egyben lehasadó, uPA kötésére képes fragmens a suPAR.

A magasabb suPAR-szint az adott személynél az immunrendszer fokozott aktivációjára utal. Ezt a következtetést különböző virális, bakteriális és parazitás fertőzésekben, autoimmun betegségekben, valamint rosszindulatú daganatos betegségben szerzett vizsgálatok támasztják alá.

A fokozott immunaktiváció számos gyulladásos és/vagy krónikus betegségben jelen van. Felismerése azonban nem egyszerű: a klinikai gyakorlatban elterjedt hagyományos akut fázis fehérjék és markerek – süllyedés, fehérvérsejt-szám, CRP, interleukin-6 – szintjét számos tényező nagymértékben befolyásolja. Számolni kell azzal a jelenséggel, hogy a kortizol napszaki ritmusa miatt ezek értéke is ingadozhat, illetve bizonyos paraméterek (interleukin) mérhetősége a mintavétel körülményeitől függően változik.

A suPAR ebből a szempontból előrelépés lehet: stabil molekula, a napi ingadozása elenyésző. Szobahőmérsékletű mintában stabil, illetve a fagyasztás sem károsítja. A rutin vizsgálatokra vett szérumból, plazmából biztonsággal mérhető.

Miben segíthet a suPAR-szint ismerete?

1. Gyulladás súlyosságának a becslése. Gyulladás sokféle van – a kontinuum egyik végén a krónikus, látens, alacsony intenzitású inflammáció áll, a másik végén pedig súlyos szisztémás gyulladásos reakció (SIRS) és a keringés összeomlásával, többszervi elégtelenséggel járó szepszis áll. Az utóbbi két állapot elkülönítése különösen fontos lenne, mivel ez határozza meg, mennyire intenzív ellátásra van szükség. A tünetek azonban sokszor nem egyértelműek, a labormarkerek sem feltétlenül elég érzékenyek. Úgy tűnik, hogy a suPAR segíthet a SIRS és a szepszis megkülönböztetésében.
2. Prognózis becslése. Megfigyelések szerint a magas suPAR-szint kedvezőtlen prognosztikus jel számos betegségben. Különösen szepszisre vonatkozóan gyűjtöttek adatokat. Kiderült, hogy a 30 és a 180 napos mortalitás és a magas suPAR-szint között független és szoros kapcsolat áll fenn (különösen, ha a betegek életkorát is figyelembe veszik). Ezen túl egyéb állapotokban, így intenzív osztályos betegeknél (például traumás agykárosodásban, légzési elégtelenségben, kardiális problémák esetén) is előre jelezheti a halálozást. Az emésztőrendszeri rákok esetében is kimutattak prognosztikus értéket.
   Számos adat alapján a kardiovaszkuláris és a bármely okból bekövetkező halálozás előre jelzését segítheti, különösen krónikus vesebetegeknél.
3. Betegségmonitorozás. Tuberkulózisban és HIV-fertőzésben a suPAR értéke a fertőzés súlyosságának a követésében segíthet. A HIV-fertőzésben a vírus kópiaszámával szoros kapcsolatot találtak. Adatok alapján rosszindulatú hematológiai kórképekben (non-Hodgkin limfómában) szintén jelezheti az állapotromlást.
4. Szűrés. Az immunsejtek mellett a daganatsejtek is termelhetnek suPAR-t. Egyes megfigyelések szerint segítheti a szérum-suPAR ismerete a gyakoribb rákok (prosztatarák, vastagbélrák) tekintetében fokozott kockázatú személyek azonosítását, előszűrését és célzott kivizsgálását.

Miben nem segít a suPAR?

1. Diagnózis felállításában. Tekintve, hogy egy olyan anyagról van szó, ami számos betegségben emelkedik, az emelkedett suPAR-szint önmagában nem árul el sokat. Az egyéb jelek, tünetek fényében lehet diagnosztikus értéke.
2. Terápia indikálásában. A magasabb suPAR-szint figyelemfelkeltő ugyan, de nincs olyan kórkép, ahol a gyógyszerelés alapja a suPAR-szint lenne. (Igaz, felmerült, hogy a fejlődő országokban a HIV kezelésében adott gyógyszerek adagját a suPAR-szintek és ne a vírus kópiaszám alapján adják).

suPAR: terápiás célpont?

A suPAR – és a sejten jelen levő uPAR – fontos biológiai funkciókat lát el.

Az immunsejtek átjutása a vér-agy gáton, migrációja a szövetekbe központi eleme a gyulladásnak, a fertőzéssel szembeni immunválasznak, a rák terjedésének és sérülést követően a szövetek regenerációjának. A migrációs folyamatban az adhézió és a kemotaxis központi elem: a kemoattraktáns receptorok közvetlenül irányítják a migrációs jeleket, az adhéziós receptorok pedig modulálják a migráló sejtek és a környéki sejtek és szövetek közötti kapcsolatot. Az uPAR/uPA rendszer ezekben a mechanizmusokban kiemelt szerepet kap.

Az urokináz típusú plazminogénaktivátor (uPA) fő szubsztrátja  a plazminogén: ezt bontja plazminná. A plazmin a proteolízisben szerepet játszó egyik fő enzim a trombolízisben, és az extracelluláris mátrix lebontásáért felelős. A keringő uPA-t a sejtek felszínén levő uPAR képes megkötni. Az uPAR által megkötött plazmin elősegítheti a sejtek kitapadását, átjutását a szövetekbe. uPA-hiányos egereknél súlyos immundeficiencia lép fel, mert képtelenek az immunsejtek kitapadni és a szövetekbe vándorolni.

A lehasadt és a labor által mért uPAR, a suPAR  éppen úgy képes megkötni az uPA-t, mint az uPAR. Az immunsejtekre kemotaktikus hatású, biológiai jelentőségét igazolták különböző vesebetegségekben, rákban és immunaktivációval járó állapotokban is. Felmerült, hogy akár terápiás célpontként is lehetne használni: célzott gátlásával talán az áttétképződést is meg lehetne akadályozni.

Hol kérhetem a vizsgálatot?

Magyarországon egyelőre sehol. Bár több országban már gyorstesztet is kidolgoztak rá és van, ahol az intenzív osztályon kezelt betegeknél a kockázati besoroláskor figyelembe veszik, a rutin laborok nem mérik nálunk.

Ennek nem módszertani oka van (egyszerű immunoassay-vel, ELISA-val meg lehet határozni), inkább a szükséges tapasztalat hiánya a magyarázat:

• a diagnosztikában és a terápiában –a legalább egy évtizede használt egyéb gyulladásos markerekkel szemben – nincs kijelölt helye
• a referenciatartományok, a vágóértékek nem ismertek pontosan (nincs elég adat)
• nem egyértelmű, hogy a suPAR-szintet terápiásan hogyan lehet befolyásolni, és ha befolyásolni lehet, akkor annak van-e klinikai eredménye
• mindezek miatt az OEP sem támogatja.

A helyzet idővel persze változhat, különösen akkor, ha valamelyik szakmai ajánlás része lesz a suPAR-mérés. 

Továbbképző cikk!               

A cikkhez kapcsolódó akkreditált kvízért kattintson ide!