Tumorsejtek túlélése mostoha környezetben
A tumorsejtek számukra mostoha környezetben való túlélésének kulcsa a transzkripciós mechanizmus módosításában rejlik, amelynek pontos feltárása új onkológiai készítmények kifejlesztéséhez vezethet, közli az OTSZ Online.
A Rockefeller University kutatói azt vizsgálták, hogyan képesek a tumorsejtek a kedvezőtlen körülményeket a javukra fordítani. A szervezet sejtjei folyamatosan ki vannak téve különféle környezeti stresszhatásoknak, amelyek károsíthatják vagy akár el is pusztíthatják őket, így a túlélés érdekében gyorsan képesek génexpressziójukat módosítani, hogy megvédjék magukat. Ez különösen igaz a daganatsejtekre, amelyeknek eleve kedvezőtlen mikrokörnyezetben kell működniük. Mégis képesek alkalmazkodni olyan géneket aktiválva, amelyek elősegítik a tumor növekedését vagy a szervezet más részeibe való terjedését.
Sokáig nem volt világos, hogyan képesek a daganatsejtek a kedvezőtlen körülményeket előnyükre fordítani. A Rockefeller Egyetem kutatói úgy vélték, a kulcs a transzkripciós mechanizmusban rejlik, amely érzékeli a stresszes környezetet, majd ennek hatására módosítja a sejt működését. A mostani vizsgálatban sikerült is emlődaganat-sejtekben egy olyan molekuláris kapcsolót azonosítani, amely átprogramozza a transzkripciós folyamatot a tumor növekedésének és a stressztűrés fokozásának irányába. Az eredmények új terápiás célpontot kínálhatnak az onkológiai terápiák területén.
A kutatók a Nature Chemical Biology-ban október 23-án megjelent dolgozatukban kimutatták, hogy ez a korábban ismeretlen transzkripciós mechanizmus segíti a daganatsejteket a stresszes körülmények túlélésében, így gátlása megbonthatná egyes daganatok kulcsfontosságú túlélési stratégiáját. A vizsgálat vezetői Ran Lin és Robert Roeder hozzátette, hogy a kapcsolót egy általános transzkripciós komplex közvetíti, amely normálisan minden fehérjekódoló gén átírásához szükséges. Meglepő módon azonban az egyes alegységek többféle fiziológiai funkcióra is átprogramozhatók, köztük olyanokra, amelyek lehetővé teszik a daganatsejtek túlélését és növekedését stresszes környezetben.
Az eukarióta sejtekben a fehérjekódoló gének átírását az RNS-polimeráz II (Pol II)végzi, amely gyakran a Mediátor komplexszel működik együtt. Ez a harminc alegységből álló fehérjekomplex segíti a transzkripció elindítását, amely az érett RNS létrehozásának első lépése. A folyamatot további poszttranszkripciós módosítások is befolyásolhatják. A komplex egyik kulcsfontosságú alegysége a MED1, amely nélkülözhetetlen a Pol II működéséhez, és különösen fontos az ösztrogénreceptor-pozitív emlődaganatban, amely a betegség egyik leggyakoribb formája.
Korábbi kutatások kimutatták, hogy az ösztrogénreceptor és a MED1 kölcsönhatása erőteljes génaktivációt vált ki, ami akár hatástalanná is teheti a daganatellenes gyógyszereket. Ez vetette fel azt a kérdést, hogy a MED1 vajon szerepet játszik-e a daganatsejtek túlélésében stresszes körülmények között – Lin ezért megvizsgálta, hogy a MED1 acetilálódik-e. (Az acetiláció olyan biokémiai módosítás, amely során acetilcsoport kapcsolódik a fehérjéhez, megváltoztatva annak funkcióját. Egyre több bizonyíték utal arra, hogy az acetiláció fontos szerepet játszik a daganatképződésben, az áttétképzésben és a gyógyszerrezisztenciában.)
A kutatók igazolták, hogy a MED1 valóban acetilálódik, majd megvizsgálták, miként befolyásolja ez a módosítás a fehérje működését stresszes körülmények között. A sejteket különféle stresszhatásoknak tették ki, például oxigénhiánynak, oxidatív stressznek és hőhatásnak. Kiderült, hogy stressz alatt a SIRT1 nevű fehérje eltávolítja az acetilcsoportokat a MED1-ről. Ez a deacetiláció lehetővé teszi, hogy a MED1 hatékonyabban kapcsolódjon a Pol II-hez, és fokozza a védő gének aktivációját.
