Többismeretlenes osztás
2007. március 01. 00:00
A statisztikai alapfogalmakról szólva sorozatunk elején, a 2. részben (2005/5. szám, március 17.) a kutató kockázatának neveztük a második fajta hibát. Ez így is van olyankor, amikor egy gyógyszer kedvező hatását vizsgálják, hiszen a második fajta hiba azt jelenti, hogy hatástalannak ítéljük a valójában hatékony gyógyszert. Azaz elfogadjuk a hamis nullhipotézist.
Amikor azonban a vizsgálandó hatás egy mellékhatás, a nullhipotézis téves elfogadása korántsem a kutató kockázata, hanem a majdani gyógyszerfogyasztóé. Ha a nullhipotézis az, hogy a mellékhatások aránya egyforma a kezelt csoportban és a kontrolloknál, akkor téves elfogadása azt jelenti, hogy szem elől tévesztünk egy valós mellékhatást.
Márpedig a klinikai vizsgálatok nagy részét nem a mellékhatások felismerésére tervezik. A vizsgálatban részt vevő betegek számát úgy határozzák meg, hogy a gyógyszer kedvező hatása nagy valószínűséggel bizonyítható legyen statisztikailag. De ennél a betegszámnál általában nagyon kicsi a mellékhatásokat vizsgáló statisztikai próba ereje. Éppen ezért a klinikai vizsgálatokban a mellékhatások arányának összehasonlítására nem is szoktak statisztikai próbát végezni, hanem csak leíró és összefoglaló táblázatokat. Ha jelentős különbség van az arányok közt, az így is látszik, s olyankor tovább vizsgálják a gyógyszeres kezelés és az illető mellékhatás közötti összefüggést.
De mi történik, ha nincs különbség? Ha például egy ritka mellékhatás egyáltalán elő se fordul a vizsgálat során? James Hanley egyszerű képletével (If nothing goes wrong, is everything all right? Interpreting zero numerators. JAMA, 1983) könnyen becsülhető egy még be nem következett mellékhatás valószínűsége. Ha n beteget kezeltek egy gyógyszerrel és egy bizonyos mellékhatás egyáltalán nem lépett fel, akkor 3/n az előfordulási valószínűség 95 százalékos konfidenciaintervallumának felső határa (ha n>30). Mint Hanley írja: „Ez a hármasszabály azt mondja ki, hogy ha n beteg közül senkinél nem következett be az általunk éppen vizsgált esemény, akkor 95%-ig biztosak lehetünk abban, hogy ennek az eseménynek a valószínűsége nem nagyobb, mint 3 osztva n-nel” (The American Statistician 1997;51). Háromszáz betegnél például (amely megfelel egy „átlagos” vizsgálat mintaelemszámának) ez az érték 1 százalék, tehát az 1 százaléknál ritkább mellékhatások akkor sem zárhatóak ki, ha még nem fordultak elő. Ezek a hatások csak a forgalomba hozatal után derülnek ki. Azonban a később begyűjtött adatok egészen más minőségűek, mint amiket a klinikai vizsgálatok során nyernek.
Az 1960-as évektől kezdve működnek mellékhatás-figyelő rendszerek. Az arányok becslését ezekben a passzív és retrospektív gyűjtőrendszerekben több zavaró tényező is nehezíti. A gyógyszermellékhatás előfordulási arányának meghatározása: ismert esetek száma osztva a gyógyszerfogyasztók számával. Az osztandót nem ismerjük pontosan, mert az ún. spontán mellékhatás-jelentések esetlegesek. Az osztót sem ismerjük, legfeljebb következtethetünk rá a vények és az eladott dobozok számából. Ha azonban a gyógyszer nem vényköteles, akkor az osztó megbízható becslése szinte reménytelen. A feladat tehát: határozzuk meg a hányadost, mikor sem az osztandó, sem pedig az osztó pontossága nem ismert.
Akkor hogyan és miért működnek mégis ezek a rendszerek? Mivel nagyon nagy adatbázisokról van szó (általában milliós nagyságrendűek), érzékelni tudják, ha valamely földrajzi területen nő a mellékhatások aránya, vagy ha valamelyik időszakban növekedés lép fel. Ilyenkor további vizsgálódás után azonosítani tudják, hogy mi okozta a változást: például új gyógyszer jelent meg a piacon, vagy valamely gyógyszerből hibás széria került forgalomba. A vizsgálat eredményeként bevonhatják a gyógyszert, vagy megváltoztathatják a felírási feltételeket. Az összehasonlítást azonban nehezíti, hogy egyes betegcsoportokban a halálozási arány mindenképpen nagy, gyógyszerrel és anélkül is. Kötelező oltások esetén pedig nincs semmilyen kontrollcsoport.
Abban egyetértenek a gyógyszerkutatás szereplői, hogy a mellékhatásokkal kapcsolatos információgyűjtés nem elégséges. Hosszabb és külön erre a célra tervezett klinikai vizsgálatokra lenne szükség. Az ilyen vizsgálatoknak azonban nincs gazdája. Egyesek azt javasolják, hogy a szignifikanciaszint csökkentésével (például p<0,0001-re) szigorítsák az interim analíziseknél a vizsgálat félbeszakításának feltételét, ezáltal kényszerítve a cégeket több adat begyűjtésére. Az ellenérv az, hogy így a kiemelkedő hatású gyógyszerek sokkal később jutnának el a betegekhez, később pedig úgyis kihullnak a rostán a nem kellően biztonságosak (kb. a gyógyszerek 2,5 százalékát vonják be mellékhatások miatt). Mindkét fél a betegek érdekeire hivatkozik, és tényleg az ő érdekük mindkettő: a hatásosság és a biztonságosság is – de a döntéshozatalban jelenleg az előbbinek van túlsúlya.
Amikor azonban a vizsgálandó hatás egy mellékhatás, a nullhipotézis téves elfogadása korántsem a kutató kockázata, hanem a majdani gyógyszerfogyasztóé. Ha a nullhipotézis az, hogy a mellékhatások aránya egyforma a kezelt csoportban és a kontrolloknál, akkor téves elfogadása azt jelenti, hogy szem elől tévesztünk egy valós mellékhatást.
Márpedig a klinikai vizsgálatok nagy részét nem a mellékhatások felismerésére tervezik. A vizsgálatban részt vevő betegek számát úgy határozzák meg, hogy a gyógyszer kedvező hatása nagy valószínűséggel bizonyítható legyen statisztikailag. De ennél a betegszámnál általában nagyon kicsi a mellékhatásokat vizsgáló statisztikai próba ereje. Éppen ezért a klinikai vizsgálatokban a mellékhatások arányának összehasonlítására nem is szoktak statisztikai próbát végezni, hanem csak leíró és összefoglaló táblázatokat. Ha jelentős különbség van az arányok közt, az így is látszik, s olyankor tovább vizsgálják a gyógyszeres kezelés és az illető mellékhatás közötti összefüggést.
De mi történik, ha nincs különbség? Ha például egy ritka mellékhatás egyáltalán elő se fordul a vizsgálat során? James Hanley egyszerű képletével (If nothing goes wrong, is everything all right? Interpreting zero numerators. JAMA, 1983) könnyen becsülhető egy még be nem következett mellékhatás valószínűsége. Ha n beteget kezeltek egy gyógyszerrel és egy bizonyos mellékhatás egyáltalán nem lépett fel, akkor 3/n az előfordulási valószínűség 95 százalékos konfidenciaintervallumának felső határa (ha n>30). Mint Hanley írja: „Ez a hármasszabály azt mondja ki, hogy ha n beteg közül senkinél nem következett be az általunk éppen vizsgált esemény, akkor 95%-ig biztosak lehetünk abban, hogy ennek az eseménynek a valószínűsége nem nagyobb, mint 3 osztva n-nel” (The American Statistician 1997;51). Háromszáz betegnél például (amely megfelel egy „átlagos” vizsgálat mintaelemszámának) ez az érték 1 százalék, tehát az 1 százaléknál ritkább mellékhatások akkor sem zárhatóak ki, ha még nem fordultak elő. Ezek a hatások csak a forgalomba hozatal után derülnek ki. Azonban a később begyűjtött adatok egészen más minőségűek, mint amiket a klinikai vizsgálatok során nyernek.
Az 1960-as évektől kezdve működnek mellékhatás-figyelő rendszerek. Az arányok becslését ezekben a passzív és retrospektív gyűjtőrendszerekben több zavaró tényező is nehezíti. A gyógyszermellékhatás előfordulási arányának meghatározása: ismert esetek száma osztva a gyógyszerfogyasztók számával. Az osztandót nem ismerjük pontosan, mert az ún. spontán mellékhatás-jelentések esetlegesek. Az osztót sem ismerjük, legfeljebb következtethetünk rá a vények és az eladott dobozok számából. Ha azonban a gyógyszer nem vényköteles, akkor az osztó megbízható becslése szinte reménytelen. A feladat tehát: határozzuk meg a hányadost, mikor sem az osztandó, sem pedig az osztó pontossága nem ismert.
Akkor hogyan és miért működnek mégis ezek a rendszerek? Mivel nagyon nagy adatbázisokról van szó (általában milliós nagyságrendűek), érzékelni tudják, ha valamely földrajzi területen nő a mellékhatások aránya, vagy ha valamelyik időszakban növekedés lép fel. Ilyenkor további vizsgálódás után azonosítani tudják, hogy mi okozta a változást: például új gyógyszer jelent meg a piacon, vagy valamely gyógyszerből hibás széria került forgalomba. A vizsgálat eredményeként bevonhatják a gyógyszert, vagy megváltoztathatják a felírási feltételeket. Az összehasonlítást azonban nehezíti, hogy egyes betegcsoportokban a halálozási arány mindenképpen nagy, gyógyszerrel és anélkül is. Kötelező oltások esetén pedig nincs semmilyen kontrollcsoport.
Abban egyetértenek a gyógyszerkutatás szereplői, hogy a mellékhatásokkal kapcsolatos információgyűjtés nem elégséges. Hosszabb és külön erre a célra tervezett klinikai vizsgálatokra lenne szükség. Az ilyen vizsgálatoknak azonban nincs gazdája. Egyesek azt javasolják, hogy a szignifikanciaszint csökkentésével (például p<0,0001-re) szigorítsák az interim analíziseknél a vizsgálat félbeszakításának feltételét, ezáltal kényszerítve a cégeket több adat begyűjtésére. Az ellenérv az, hogy így a kiemelkedő hatású gyógyszerek sokkal később jutnának el a betegekhez, később pedig úgyis kihullnak a rostán a nem kellően biztonságosak (kb. a gyógyszerek 2,5 százalékát vonják be mellékhatások miatt). Mindkét fél a betegek érdekeire hivatkozik, és tényleg az ő érdekük mindkettő: a hatásosság és a biztonságosság is – de a döntéshozatalban jelenleg az előbbinek van túlsúlya.
A teljes cikket csak regisztrált felhasználóink olvashatják. Kérjük jelentkezzen be az oldalra vagy regisztráljon!
