Pitvarfibrilláló betegek antikoagulációja

A PF okozta stroke sokkal súlyosabb, mint az egyéb okból fellépő ischaemiás stroke. A magas kamrafrekvenciájú PF tachycardia-indukálta kardiomiopátiát és szívelégtelenséget okozhat, valamint fordítva is igaz: annál gyakoribb a PF, minél súlyosabb a szívelégtelenség. NYHA IV. stádiumban a betegek 50 százalékában fordulhat elő PF.

Pitvarfibrilláló betegekben a stroke rizikófaktorai a következők:

• Előzetes stroke vagy TIA
• Előrehaladott kor
• Hipertónia
• Diabetes mellitus
• Strukturális szívbetegség – bal kamra diszfunkció
• Obezitás
• A PF okozta stroke rizikója a korral nő.

Pitvarfibrilláló beteg kezelésének legfontosabb elemei:

• Döntés a krónikus antikoagulálás szükségességéről
• Kezelési stratégia megválasztása – frekvencia-kontroll vagy ritmus-kontroll. Ez utóbbi alatt a szinusritmus fenntartását értjük. A stratégia menetközben változtatható.
• Alapbetegség kezelése – legfontosabb a hipertónia célértékre történő kezelése

AZ AFFIRM vizsgálat igazolta, hogy a két kezelési stratégia között nincs különbség a mortalitást illetően, azonban azok élnek tovább, akik szinusritmusban vannak és antikoagulálásban részesülnek. Frekvencia-kontrollos stratégia választása esetén a legfontosabb teendő a megfelelő kamrafrekvencia biztosítása és az antikoagulálás.

Kinél kell antikoaguláns kezelést alkalmazni?

A döntésben a CHA₂DS₂-VASc score-t vesszük alapul.

Rizikófaktor                                                         Score

Pangásos szívelégtelenség/bal kamra diszfunkció    1

Hipertónia                                                                  1

Kor ≥ 75 év                                                                2

Kor 65-74                                                                  1

Diabetes mellitus                                                       1

Stroke/TIA/trombo-embolia                                        2

Vaszkuláris betegség                                                 1

Női nem                                                                      1

Maximális pontszám: 9

≥ 2 score esetén kötelező a krónikus orális antikoaguláns kezelés, még akkor is, ha a beteg jelenleg szinusritmusban van.

1-es score esetén 75-325 mg aszpirin javasolt, de az ajánlás ebben az esetben is inkább az antikoagulálást preferálja.

0 score esetén lehet aszprint adni, de inkább ne kapjon a beteg profilaktikus antitrombotikus kezelést.

Az aszpirin, vagy az aszpirin + clopidogrel kezelés stroke/tromboembólia megelőző effektivitása nem éri el az antikoaguláns kezelés hatásosságát, ezért a két kezelés egymással nem helyettesíthető. Ha a beteg vérzéses mellékhatások miatt nem tud antikoaguláns szert szedni, akkor csak aszpirint kapjon, mert az aszpirin + clopidogrel kezelés okozta vérzéses rizikó egyezik az antikoagulánséval. 75 év felett a vérzéses komplikációkban a warfarin és az aszpirin között nincs különbség.

Az antikoaguláns kezelés súlyos ellentmondása, hogy bár idős betegek esetén a legnagyobb a PF okozta stroke-rizikó, azaz az antikoaguláns kezelésnek ebben a korban van a legnagyobb haszna, mégis az idős betegek kapják legkevésbé és náluk a legnagyobb a vérzés kockázata.

Milyen antikoaguláns szerek állnak a rendelkezésünkre?

Orális antikoagulánsok

A hagyományos, évtizedek óta alkalmazott K-vitamin antagonisták (acenocumarol, warfarin) limitáló tényezői a következők:

• Nehezen megjósolható terápiás válasz
• Szűk terápiás tartomány (INR: 2-3)
• Rendszeres véralvadási vizsgálatok szükségessége
• Lassú beállítás/leállítás
• Gyakori dózismódosítás
• Gyakori gyógyszer-étel kölcsönhatás
• Gyakori más gyógyszerekkel való kölcsönhatás
• Warfarin-rezisztencia

Mindezen tényezők nehézkessé teszik alkalmazásukat. Az új orális antikoagulánsok közül kettőt kell kiemelnünk, mivel ezeket már a klinikai gyakorlatban is alkalmazhatjuk. A rivaroxaban Xa-faktor gátló, a dabigatran pedig direkt trombin-gátló. Újabban a szintén Xa-faktor gátló apixabannal is befejeződtek a vizsgálatok.

Ezen új szerek tulajdonságait a warfarinnal összehasonlítva az 1. táblázat mutatja.

Dabigatran-etexilat

A per os használható prodrug dabigatranná alakul, amely erőteljes hatással rendelkező reverzibilis direkt trombin-inhibitor. Fél életideje 12-17 óra, kb. 80 százalékban a vesén át ürül. Hatása gyorsan kialakul, megbízható, folyamatos antikoaguláns hatást biztosít. Más gyógyszerekkel való kölcsönhatása ritka, nincs gyógyszer-étel kölcsönhatás. Nagy előnye, hogy használatakor nem szükséges rendszeres véralvadás-monitorozás. Specifikusan gátolja mind a szabad, mind a trombushoz kötött trombint, amely a véralvadás folyamatának egyik központi szereplője.

A RELY vizsgálatban 18.113 betegen a dabigatran-etexilat hatékonyságát hasonlították össze warfarinnal pitvarfibrillációban. A dabigatrant kapó betegek egyik része 2x110 mg-ot, a másik része 2x150 mg-ot kapott random módon. A non-inferiority vizsgálatban a dabigatran a warfarinhoz képest a stroke és a szisztémás embolizációs események arányát illetően jól szerepelt, 2x110 mg-os dózisban nem volt különbség a két szer között, 2x150 mg-os adagban szuperioritást mutatott a warfarinhoz képest. A dabigatran-csoportban mindkét dózisban szignifikánsan kevesebb intrakraniális vérzés mutatkozott és a májfunkciós értékekben nem volt különbség. Gyomorégés volt a leggyakoribb mellékhatás. Megállapítható volt, hogy a dabigatran mindkét dózisban előnyökkel bír a warfarinhoz képest: 150 mg adásakor hasonló vérzési aránnyal hatékonyabb a trombózis-rizikó csökkenése. A 110 mg hatékonysága megegyezik a warfarinéval, de kevesebb a vérzés.

Rivaroxaban

Direkt, szelektív, kompetitív Xa-faktor gátló. Gyors a hatáskezdete, 5-13 óra között van a fél-életideje. Kiürülése csak 1/3 részben történik a vesén keresztül, ez előny a dabigatrannal szemben. Orális szer, napi egyszeri adagolás elegendő, mivel nagy a fehérjekötődése. Protrombin-monitorozást nem igényel.

Ezzel a szerrel zajlott a ROCKET AF vizsgálat, amelyben 14 ezer pitvarfibrilláló beteg vett részt, és a 20 mg napi dózisú rivaroxaban hatását hasonlították össze warfarinnal. A vizsgálatban igen nagy rizikójú betegek szerepeltek, 87 százalékuk 3 vagy annál magasabb CHADS₂ score-ral rendelkezett. A rivaroxaban napi 1x20 mg dózisban non-inferior volt a primer végpontok (stroke és egyéb embolizáció összetett végpont) tekintetében, a vérzés vonatkozásában nem volt lényeges különbség, de kevesebb fatális és intrakraniális vérzés jelentkezett rivaroxabannal.

Apixaban

Az orális direkt, szelektív Xa-faktor gátló apixaban koncentrációfüggő antikoagulációt biztosít. Aktív metabolitja nincs, nem okoz toxikus hatást, nem vesz részt gyógyszer-kölcsönhatásban, és nem nyújtja meg a QTc-t. Balansz típusú eliminációja van, kb. 25 százalékban ürül a vesén keresztül. Fél-életideje kb. 12 óra.

Az AVERROES vizsgálatban 5600 pitvarfibrilláló betegen vizsgálták a 2x5 mg apixabant 81-324 mg aszpirinnal szemben. Stroke és szisztémás embólia szignifikánsan kevesebb volt az apixaban-csoportban. Az RR: 0.46 százalék, a relatív rizikócsökkenés 54 százalék volt. A major vérzésekben a két csoport nem mutatott különbséget.

A nemrég befejeződött ARISTOTLE vizsgálatban pitvarfibrilláló betegeken hasonlították össze a 2x5 mg apixabant és a warfarint. A stroke és a szisztémás embolizáció vonatkozásában az apixaban-csoportban 21 százalékos szignifikáns relatív rizikócsökkenés mutatkozott, és a major vérzéseket illetően is jelentősen kedvezőbb volt az apixaban hatása, itt 31 százalékos relatív rizikócsökkenést észleltek. Megállapítható volt, hogy pitvarfibrilláló betegeken az apixaban sokkal effektívebb és biztonságosabb, mint a warfarin.

Az új orális antikoagulánsok potenciális előnyei:

1. Magas specificitás

2. Megjósolható farmakokinetika

3. Jó tolerálhatóság

4. Fix dózis, napi egyszeri-kétszeri adással

5. Nem kell monitorozni

6. Gyors hatáskezdet

7. Kevesebb gyógyszer-interakció

8. Nincs vagy minimális az étel-kölcsönhatás

Még megoldatlan problémák:

• Nincs elfogadott monitorozási lehetőség (speciális esetekben - pl. trauma, sürgős műtét - szükség lehet az új orális antikoagulánsok plazmaszintjének meghatározására)
• Nincs specifikus antidotum
• Késői biztonságosságról kevés az információ (rivaroxabannal 27 hónapig van)
• Nincs „fej-fej” melletti összehasonlítás az új szerek között

A két új orális antikoaguláns (dabigatran és rivaroxaban) közötti választáskor egyéni döntést kell hozni. Mérlegelés tárgyát képezi a beteg kora, vesefunkciója, a vérzés és a stroke rizikója. Különösen a vesefunkcióra kell nagy figyelemmel lennünk mindkét szer esetében.

Dabigatran esetében a két dózis közötti választás igényel külön figyelmet.

K-vitamin antagonistáról az új szerekre vagy fordítva történő átállásnak szigorú protokollja van. A két új szer műbillentyűs betegnek vagy PCI-n átesett és hármas antitrombotikus kezelést igénylő betegnek, a megfelelő vizsgálatok hiányában, jelenleg nem adható.

1. táblázat

dr. Zámolyi Károly

Bajcsy-Zsilinszky Kórház, Kardiológiai Osztály, Budapest

Irodalom:

Stuart J. Connolly, M.D., Michael et al. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation  N Engl J Med 2009; 361:1139-1151

Manesh R. Patel, M.D., Kenneth W. et al. Rivaroxaban versus Warfarin in             Nonvalvular Atrial Fibrillation N Engl J Med 2011; 365:883-891

Christopher B. Granger, M.D., John H. Alexander, et al. Apixaban versus Warfarin  in Patients with Atrial Fibrillation  N Engl J Med 2011; 365:981-992

Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; DOI:10.1056/NEJMoa1007432. Available at: http://www.nejm.org.

A KVÍZKÉRDÉSEK MEGVÁLASZOLÁSÁHOZ KATTINTSON IDE!