Onkolitikus vírusok: végre itt a terápiás felhasználhatóság

Oncolytic viruses: finally delivering című tanulmányukban Leonard Seymour és Kerry Fisher bemutatják az elmúlt évek fejlődésének eredményeit, és felvázolják azt a jelenlegi tudományos trendet, ami demisztifikálja az onkolitikus vírusokat, és figyelembe véve farmakokinetikájukat és biológiai hozzáférhetőségüket, egyszerűen „csak” egy újfajta gyógyszernek tekinti azokat.

Az onkolitikus vírusoknak a terápiás felhasználhatóság szempontjából az a legfontosabb tulajdonságuk, hogy képesek szelektíven csak a rákos sejtekben szaporodni. Ezt felismerve terápiás potenciáljukat már az 1950-es évek óta vizsgálják, azonban e szelektivitás hátterében álló mechanizmusok kutatása még ma is intenzíven folyik. Az alapvető ok minden bizonnyal a tumorsejtek aktivált természete lehet, ami kiváló körülményeket biztosít a vírusreplikáció számára. Mint Seymour és Fisher írják: jelentős átfedés figyelhető meg a rákos sejtek és a vírussal fertőzött sejtek tulajdonságai között (pl. állandó DNS-szintézis, növekedésgátlás és az immunrendszer kikerülése, tumorsejt-növekedést, illetve sejtlízist elősegítő gyulladás, ellenállás a sejthalál folyamatainak, a sejt energetikai folyamatai deregulációja, a metabolizmus oxidatív foszforilációról glikolitikus irányba tolása). A hasonlóságot alapvetően kétféle megközelítési móddal létrehozott onkolitikus vírusok révén lehet kihasználni: az onkolitikus vírusok racionális tervezése révén, illetve azok bioszelekció révén történő azonosításával.

Onkolitikus vírusok racionális tervezése

A rekombináns onkolitikus vírusokat úgy tervezik, hogy a normál sejtekben inaktívak legyenek, azonban a tumoros sejtekben replikálódjanak, a sejtek lízisét váltsák ki, és megfertőzzék a többi tumoros sejtet is. Ennek a legegyszerűbb módja, ha a sejt transzkripciós mechanizmusait használó vírus szaporodása tumorasszociált transzkripciós faktoroktól függ, azonban bármi olyan génmódosítással létrehozott vírus megteszi, amiből hiányzik a fertőzéshez általában szükséges elemek valamelyike, így normál sejtekben nem, csak a vírusfertőzött sejtekhez nagyon hasonló tumorsejtekben képes szaporodni. Az is további lehetőséget biztosít, hogy sok tumoros sejt elvesztette a vírusok elleni védekezés interferonhoz kötött képességét, a feltételezések szerint vagy azért, hogy így kerülje ki az immun-surveillance működését, vagy azért, mert ezáltal képes megküzdeni a benne felhalmozódó genetikai sérülések negatív hatásaival. Az eredmény mindenesetre az, hogy az interferontermelés képességének megszűnése egyes vad típusú, nem módosított vírusok számára is támadhatóvá teszi a tumoros sejteket (pl. reovirus), egyben biztosítja, hogy az onkolitikus vírusok csak a tumoros sejteket képesek megtámadni, a normális, interferontermelésre képes sejteket nem.

Onkolitikus vírusok bioszelekció révén történő azonosítása

A vírus és a sejt közötti kölcsönhatás olyan komplex, és jelenleg olyan keveset tudunk a vírusok biológiájáról, hogy egyelőre képtelenség megmondani, milyen lehet egy optimálisan megtervezett onkolitikus vírus. Ezért az is alternatíva lehet, hogy eltekintük a racionális vírustervezési folyamattól, és bioszelekciós megközelítést alkalmazunk.

A bioszelekció folyamatában pl. Kuhn és munkatársai létrehoztak egy hatalmas adenovírus könyvtárat: rekombinációt elősegítő környezetben többféle adenovírus együttes szaporításával kimérikus adenovírusokat generáltak, majd a létrehozott vírusokat különböző tumorsejtekkel inkubálták, és megnézték, mely vírusok képesek a leggyorsabb szaporodásra és a tumorsejtek leggyorsabb elpuszítására. Így találtak olyan vírusokat is, amelyek nagy szelektivitással pusztítják el a kolorektális rák sejtjeit (Directed evolution generates a novel oncolytic virus for the treatment of colon cancer; PLoS One).

Kihívások

Az onkolitikus vírusok terápiás alkalmazásának elterjedése előtt álló legnagyobb akadály, hogy sok vírus elpusztul a szisztémás keringésben (a máj, a vörösvértestek vagy a komplementrendszer vírusellenes hatása miatt), így nem éri el a disszeminált tumorsejteket, illetve sok vírus számára nehézséget okoz, hogy extravaszkuláris tumorsejteket fertőzzön meg. Mivel azonban a közelmúltban a kutatók felismerték ezeket a problémákat, a napjainkban nagy erővel folyik a vírusok szisztémás célba juttatásának kutatása.

További lehetőségek: kombinációk

Nem apoptózis, hanem lízis: az onkolitikus vírusok a sejtmembrán lízisét váltják ki, így szabaddá válik a sejt tartalma, benne a megsokszorozott vírusokkal. Ez a fajta sejtpusztulás nem azonos az apoptózissal, hiszen annak során a sejt saját genomjával együtt az intracelluláris vírusrészecskék is elpusztulnának.

Az onkolitikus vírusok azon képessége, hogy a tumorsejtek lízisét váltják ki, azt a lehetőséget is felveti, hogy a segítségükkel elkerülhetővé válik a tumorsejtek szerzett rezisztenciája, amivel az apoptózist okozó szerek hatását védik ki. További előnye a lízisnek, hogy az az apoptózissal ellentétben gyulladást vált ki, erősen immunogén, ez adja az onkolitikus vírusok „vakcina”-ként való felhasználásának lehetőségét, valamint ez magyarázza, hogy az onkolitikus vakcináció különösen hatékony, ha immunellenőrzőpont-gátlókkal együtt alkalmazzák.

Némelyik vírus gátolja a sejtek DNS-javító mechanizmusait, az ilyen onkolitikus vírusok szelektíven érzékenyíthetik a ráksejteket a röntgenbesugárzás hatásaira, azonban olyan vírusok is létrehozhatók, amelyek direkt citotoxikus hatását pl. citokin- vagy antigén-gének bejuttatásával erősítik fel, írja a rákellenes kombinációs immunterápia következő lépcsőfokáról beszámoló tanulmányában Maxine Bauzonés Terry Hermiston (Armed therapeutic viruses - a disruptive therapy on the horizon of cancer immunotherapy. Front Immunol).