Nem csodaszer, de átírja a betegségek történetét a génterápia

 A génterápia már nem a jövő ígérete, hanem a klinikai gyakorlat része – hangsúlyozta Molnár Mária Judit, a Semmelweis Egyetem Genomikai Medicina és Ritka Betegségek Intézetének igazgatója a Novartis csütörtöki háttérbeszélgetésén. Az áttörés azonban nem jelent automatikusan gyógyulást, hiszen az eredményt a betegkiválasztás, az időzítés és a biztonságosság is meghatározza.

A hagyományos farmakológiai és biológiai terápiák mellett ma már a kóros folyamat több szintjén lehet beavatkozni, így a génterápia sem egyetlen eljárás – mondta a professzor, sorolva, hogy az engedélyezett készítmények jelentős része működő gén bevitelével pótolja a hiányzó funkciót, a génszerkesztés viszont célzottan módosítja a DNS-t. A CRISPR/Cas9-technológián alapuló ex vivo kezelés már a sarlósejtes betegségben és a transzfúziófüggő béta-talasszémiában is uniós engedéllyel rendelkezik. A géncsendesítés, a génhozzáadás és a génmódosított sejtek alkalmazása tovább szélesíti a terápiás palettát, nemcsak örökletes kórképekben.

A génbevitel kulcskérdése a vektorválasztás

Az adenoasszociált vírusok (AAV) kis génszakaszt képesek szállítani, és jellemzően nem integrálódnak a gazdasejt genomjába. A lentivirális vektorok beépülhetnek, ami tartós expressziót biztosíthat, de inszerciós mutagenezis veszélyét hordozza. A szállítókapacitás mellett a szövettropizmus és az immunogenitás is számít. Az in vivo bejuttatással szemben az ex vivo eljárásoknál a beteg izolált sejtjeit módosítják laboratóriumban, majd visszajuttatják, így pontosabban kontrollálható, mely sejtek módosulnak – magyarázta Molnár Mária Judit.

Az onkohematológiában a CAR-T-kezelések a beteg T-sejtjeit ruházzák fel daganatfelismerő képességgel, az onkolitikus vírusok pedig szelektíven pusztíthatják a tumorsejteket. Az SMA, az RPE65-hez kötött retinabetegség és az AADC-hiány génterápiája különböző beadási utakat igényel. Különleges példa az epidermolysis bullosa kezelésére engedélyezett, módosított herpeszvírust tartalmazó gél, ezt a sebekre kell felvinni, és ismételt alkalmazást igényel. Az OTOF-gént célzó, örökletes nagyothallás elleni készítmény még engedélyezési eljárás alatt áll, egy magyar gyermek egy németországi klinikai vizsgálatba is bekerült.

Döntő a korai diagnózis

A génterápia megőrizheti a működő sejtek funkcióját, de az elpusztult sejteket többnyire nem pótolja. Klinikai dilemma, meddig várható érdemi egészségnyereség egy betegnél. A legtöbb kezelés egyszeri beadásra és tartós hatásra törekszik, de az élethosszig tartó eredményességről még nincsenek tapasztalataink.

Kiemelt biztonságossági kihívás az immunreakció, különösen intravénás vírusvektoros kezelésnél. Avektor a májban halmozódhat fel, súlyos szervkárosodást okozva. Ezért szükséges az előzetes szteroidkezelés, a monitorozás és a hosszú távú követés. A professzor felidézte a korai kudarcokat is, amikor az integrálódó vektorok miatt egyes immunhiányos betegekben leukémia alakult ki. A génszerkesztésnél az off-target hatás, más eljárásoknál a túlzott vagy idővel csökkenő génexpresszió jelent veszélyt. A beavatkozás hatása nem feltétlenül állítható le, az utánkövetés és a valós életből származó adatok gyűjtése ezért nélkülözhetetlen.

A törzskönyvezés nem azonos a hozzáféréssel

Magyarországon már alkalmaznak SMA-génterápiát, örökletes retinabetegségek kezelését és CAR-T-terápiát, ám a diagnózis ideje, a centrumkapacitás, a gyártási-logisztikai háttér és a finanszírozás egyaránt korlát lehet. A professzor példaként említette azt a hemofília-génterápiát, amelynek uniós engedélyét 2025-ben kereskedelmi okból visszavonatták, mert a magas ár és a már elérhető hatékony kezelések mellett nem alakult ki fenntartható kereslet.

A ritka betegségekben kisebb betegszámú vizsgálatokat is elfogadnak a hatóságok, és van lehetőség gyorsított eljárásokra is. A jövő ígéretes irányát a közös vírusvektorokra épülő platformterápiák jelenthetik, amelyek mérsékelhetik a fejlesztési költségeket. Közben a kutatások már gyakoribb kórképek – például a Parkinson-kór és a makuladegeneráció – felé is nyitnak, bár ezeknél a többtényezős patomechanizmus nehezíti a célpont kiválasztását.

A génterápia nem csodaszer, hiszen a tudományos siker csak akkor válik áttöréssé, ha a megfelelő beteg időben hozzá is jut a kezeléshez – foglalta össze Molnár Mária Judit.

SMA: ma már nem pusztán a túlélés meghosszabbítása a cél

Az újszülöttkori szűrésnek köszönhetően az érintett gyermekek jelentős része a szokásos mozgásfejlődési mérföldköveket is elérheti, ehhez azonban a diagnózist követően szinte napokon belül dönteni kell a terápiáról – hangsúlyozta előadásában Szabó Léna, a Semmelweis Egyetem Gyermekgyógyászati Klinikája Neurológiai Ritka Betegségek Osztályának vezetője.

Az SMA természetes lefolyását a motoneuronok gyors és visszafordíthatatlan pusztulása határozza meg. A legsúlyosabb formában a károsodás már a magzati életben elkezdődik, másfél hetes korban az érintett újszülöttekben akár 50-60 százalékkal kevesebb mozgató idegsejt lehet, mint egészséges társaik esetében. Az SMN2-kópiaszám befolyásolja a betegség súlyosságát, a korábbi klinikai típusbeosztást azonban egyre inkább felülírják a betegségmódosító kezelések.

Olyan úton járunk, ahol eddig még nem jártunk – fogalmazott az adjunktus, hozzátéve, hogy a kezelt SMA1-es gyermekek betegútja nem egyszerűen az enyhébb SMA-típusokét követi, hanem korábban nem látott fenotípusok jelennek meg.

Szűréssel összekapcsolt terápia, jobb eredmények

2014 és 2024 között közel 80 százalékkal csökkent az SMA-val élők halálozási aránya – idézte a fordulatot jelentő amerikai Cure SMA jelentés adatait Szabó Léna, hangsúlyozva azonban, hogy a kezelés önmagában nem teszi semmissé a már kialakult károsodást. Azoknál, akik jelentős mozgáskorlátozottsággal kezdték a terápiát, többnyire nem sikerül helyreállítani a járóképességet. Ha viszont a diagnózis még tünetmentes állapotban születik meg, az életkilátások mellett a mozgásfejlődés is gyökeresen megváltozhat. Öt-hat éves utánkövetéses vizsgálatokban a három SMN2-kópiával rendelkező, korán kezelt gyermekek a normál életkori tartományban érték el mozgásfejlődési mérföldköveiket, a kétkópiás csoportban is sokan megtanultak ülni, állni és járni, bár gyakrabban késéssel. A szakember szerint a szűréssel azonosított és időben kezelt gyermekek mintegy kétharmadánál az eddigi utánkövetés során nem manifesztálódott a betegség.

Magyarországon évente hozzávetőleg 10-12 SMA-s gyermek születik, kezelés nélkül a többség korán meghalt vagy súlyos mozgáskorlátozottsággal élt – érzékeltette egy 12 betegre vetített példával a különbségeket Szabó Léna. – A kezelések bevezetése elsősorban a túlélést javította, a szűréssel összekapcsolt, preszimptomatikus terápia viszont a gyermekek nagy részének esélyt adhat a járóképességre. A szűrés ezért nem pusztán diagnosztikai, hanem a kezelés eredményességét meghatározó beavatkozás.

Az újszülöttkori SMA-szűrés 2022 novembere óta működik Magyarországon. A mintavétel a meglévő újszülöttkori szűrőrendszerbe illeszkedik, ám genetikai vizsgálatként külön szülői beleegyezést igényel. A részvételi arány mára 93-95 százalék körüli. Ehhez azonban erős edukációs munka is szükséges volt, amelyben különösen fontos szerepet vállaltak a várandósokkal már a szülés előtt kapcsolatba kerülő védőnők.

A módszer ugyanakkor nem azonosít minden beteget – hívta fel a figyelmet a gyerekgyógyász. – A ritkább, pontmutációval járó esetek kimaradhatnak, ezért a klinikai gyanú negatív szűrés mellett is kivizsgálást igényel. A kiszűrt újszülöttek az elmúlt időszakban jellemzően már a 15-20. életnap között megkaphatták a kezelést.

A kezelés nem zárja le a betegutat

SMA esetében három betegségmódosító kezelés finanszírozott Magyarországon. A nuszinerszen intratekálisan, a riszdiplám szájon át, az onaszemnogén abeparvovek egyszeri intravénás génpótlásként alkalmazható – mondta el az adjunktus. Mindhárom hatékonyan növeli az SMN-fehérje termelődését, de az alkalmasság eltér, mert a génpótlásnál például a vektorral szembeni ellenanyagok kizárhatják az alkalmazást. A választásnál a mellékhatásprofil, a beadás terhe és a család preferenciái is számítanak.

Szabó Léna becslése szerint a gyermekbetegek mintegy harmada részesült génterápiában, a szájon át szedhető kezelés választása pedig egyre gyakoribb. A folyamatosan adagolt kezelésről indokolt esetben génterápiára is át lehet térni, a génterápia utáni kiegészítő kezelés hasznát viszont még nem támasztják alá kellő bizonyítékok.

A tünetes gyermekeknél továbbra is szükség van rehabilitációra, gyógytornára, ortopédiai, légzési és táplálási támogatásra, valamint rendszeres követésre – hívta fel a figyelmet Szabó Léna, hangsúlyozva, hogy a betegségmódosító terápia nem helyettesíti ezeket, hanem lehetővé teszi, hogy hatékonyabban segítsék a fejlődést. Mint fogalmazott, ma már a legsúlyosabb állapotban megkezdett kezelésnek is lehet érdemi hozadéka, de a legnagyobb különbséget továbbra is az jelenti, sikerül-e a motoneuronok pusztulása előtt beavatkozni.