Melatonin és metabolikus szindróma: patofiziológiai és terápiás megfontolások
A melatoninról kimutatták, hogy hatékonyan szabályozza az alvást azáltal, hogy megváltoztatja a biológiai óra amplitúdóját és időzítését (kronobiológiai hatás), és antioxidáns tulajdonságokkal is rendelkezik.
A metabolikus szindróma (MS) atherosclerosissal társul és a felnőtt populáció 15-20%-át érinti világszerte. A MS definíciója (az alábbiak közül legalább három kritériumnak kell teljesülniee): 1) derékkörfogat >102 cm (férfiak), illetve 88 cm (nők); 2) trigliceridszint >150 mg/dl; 3) HDL-szint 130/85 Hgmm; és 5) éhomi vércukorszint >110 mg/dl.
Ismert tény az is, hogy manapság folyamatosan növekszik az alvászavarok előfordulása: átlagosan 25%-kal alszunk kevesebbet, mint 40 évvel ezelőtt. A felnőttek 30%-ának alvásideje nem éri el a 6 órát. A cirkadián ritmus felborulása az elhízás, a cukorbetegség és a kardiovaszkuláris megbetegedések fokozott kockázatával társul. Az életmód megváltozása (például a nappali tevékenységek eltolódása az éjszakai órákra), valamint az energiadús táplálkozás mind az alvás-ébrenlét és más cirkadián élettani folyamatok megváltozásának kedvez. A mellkasi és muszkuláris kompartmentben a szimpatikus tónus, az intraabdominális kompartmentben pedig a paraszimpatikus tónus fokozódása vérnyomás-emelkedéshez vezet, másrészt károsodik az izmok glükózfelvétele, fokozódik az inzulinszekréció, illetve a zsírlerakódás a hasban és a májban.
Egyre több epidemiológiai vizsgálat (pl. Nurse Health Study, Massachusetts Male Aging Study) igazolja, hogy összefüggés van a rövid alvásidő, illetve az elhízás és a 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) között.
Az elhízást krónikus oxidatív stresszel hozzák összefüggésbe. A melatoninról kimutatták, hogy hatékonyan szabályozza az alvást azáltal, hogy megváltoztatja a biológiai óra amplitúdóját és időzítését (kronobiológiai hatás), és antioxidáns tulajdonságokkal is rendelkezik.
A melatonin alkalmazása a metabolikus szindróma kezelésében (klinikai vizsgálatok)
T2DM-betegeknél csökken a keringő melatonin szintje, ezzel egyidejűleg fokozódik a melatonin-membránreceptor mRNS expressziója. A melatonin-receptort kódoló gén mutációi az éhomi vércukorszint megemelkedésével és/vagy a T2DM fokozott kockázatával társulnak. Ezek a klinikai adatok azt jelzik, hogy a melatonin valószínűleg részt vesz a vércukorszint beállításában, és az alacsony melatoninszint T2DM kialakulására hajlamosíthat. Azt is megfigyelték, hogy coronaria-betegségben a normálisnál kisebb mennyiségű a melatonin nokturnális szekréciója. Éjszakai melatoninpótlás esetén csökkenthető a más módon nem kezelt hipertóniás férfibetegek éjszakai vérnyomása, és hasonló hatás érhető el T1DM-ben szenvedő serdülők esetében is.
Humán vizsgálatok azt jelezték, hogy melatoninkezeléssel javítható a lipidprofil. Melatonin adása kapcsán (1 mg/ttkg 30 napon keresztül) megemelkedett a peri- és posztmenopauzális nők HDL-koleszterinszintje. Az állatkísérletes adatok szerint többféle mechanizmus is szóba jön a melatonin lipidcsökkentő hatásának hátterében, például a koleszterin bélből történő felszívódásának csökkenése, a koleszterin bioszintézisének gátlása, illetve a LDL-koleszterin-receptorokkal való kölcsönhatás. Állatkísérletekben melatoninnal javulást értek el nagy zsírtartalmú táplálékkal létrehozott nem alkoholos eredetű zsírmáj eseteiben. Embereknél coronaria-plakk ruptúráját követően melatonin adásával megelőzhető volt az akut stresszel társuló, katekolamin-indukált hiperkoagulabilitás, ami egyébként kedvezett volna a plakk növekedésének. In vitro körülmények között a melatinin idő- és dózisfüggő módon gátolta a thrombocyták aggregációját. A fenti megfigyelések arra utalnak, hogy a melatoninnak protektív szerepe lehet a MS eseteiben fennálló atherothromboticus kockázat mérséklésében.
Nemrégiben hozták nyilvánosságra egy 33 egészséges önkéntes és 30 MS-beteg bevonásával lefolytatott vizsgálat eredményeit. A kontrollcsoporthoz képest MS kapcsán szignifikánsan magasabb volt a testtömegindex, az össz-koleszterin, LDL-koleszterin és trigliceridek szintje, a szisztolés és diasztolés vérnyomás, a glykaemia, a fibrinogénszint, valamint az erythrocyták tiobarbiturátsav-reaktív subsztrátszintje; csökkent a HDL-koleszterinszint, illetve a vörösvértestekben a kataláz-, glutation-peroxidáz- és szuperoxid-dizmutáz-aktivitás. A 2 hónapon át naponta 5 mg-os dózisban alkalmazott melatonin szignifikánsan csökkentette a vérnyomást, javította a szérum lipidprofilját és az antioxidatív státuszt.
A fentieket egybevéve, az eredmények azt jelzik, hogy a melatoninterápia hatásos lehet a MS-ben szenvedő betegek számára, különösen ami az artériás hipertenzió csökkenését illeti.
A MS kronobiológiai terápiája
Évtizedek óta ismert, hogy a szívfrekvenciát, a vérnyomást, a thrombocyták és az endothelium működését, illetve a szív- és érrendszer egyén komponenseinek funkcióját napi ritmus szabályozza. Epidemiológiai vizsgálatok szerint reggeli csúcs figyelhető meg a kardiovaszkuláris események (pl. ischaemiás stroke, myocardialis infarktus, hirtelen szívhalál és kamrai arrythmiák) előfordulásában. A cirkadián óra megtalálható a szívizomsejtekben, az erek falának simaizomsejtjeiben és az endothelium sejtjeiben is. A kardiovaszkuláris rendszer sejtjein belül működő cirkadián óra képes befolyásolni a szív- és érrendszer működését azáltal, hogy elősegíti a környezeti változásokra adott gyors választ. Embereknél a szívbetegség legfontosabb kockázati tényezőjeként számon tartott diabétesz a kardiális cirkadián óra „elállítódásával” társul. Ennek ismeretében jó hatású lehet a melatonin és a fény együttes alkalmazása az amplitúdó növelésére és az endogén cirkadián ritmus szinkronizálására. E szempontból kritikus jelentősége van a melatonin- és fényterápia megfelelő időzítésének. A reggeli fény fokozása és a lefekvéskor alkalmazott melatoninpótlás ideális adjuváns kezelés a cirkadián ritmus helyreállítására és támogatására MS eseteiben.
A melatonin hatásos innovatív stratégiának tűnik a MS terápiájában, mivel a cirkadián ritmust szinkronizáló hatása mellett citoprotektív hatást is kifejt. A melatonin preventív hatású a MS-hez társuló bizonyos komorbiditásokkal szemben, mint amilyen például a cukorbetegség, a szabad gyökök által okozott károsodás, a gyulladás, a mikrovaszkuláris megbetegedések, valamint az atherothrombosis kockázata. A MS kezelésében kezdetben általában nem-gyógyszeres módszereket javasolnak, többek között az életmód megváltoztatását, zsírszegény diéta bevezetését, továbbá a fizikai aktivitás fokozását. Amennyiben a fentiek nem hozzák meg a kívánt hatást, gyógyszeres kezelésre kerül sor vérnyomás- és lipidcsökkentő szerek, illetve antidiabetikumok alkalmazásával, ezek azonban mellékhatások veszélyével járhatnak. A melatonin bizonságossági profilja kiváló, és alkalmazásával elkerülhető vagy csökkenthető számos gyógyszer toxikus hatása. Kiemelésre érdemes szempont, hogy a melatonint a betegek rendszerint kiválóan tolerálják, például biztonságosnak találták az amyotrophiás lateralsclerosisban akár 2 éven át napi 300 mg-os dózisban szedett melatonin alkalmazását.
A melatonin egy rövid életidejű molekula, ennél fogva hatástartama korlátozott. A cirkadián ritmus zavarainak kezelésére ezért olyan analógokat szintetizáltak, melyek nagy affinitással kötődnek a melatonin-receptorokhoz, és hatásidejük hosszabb. Ezek az új melatoninerg szerek az engedélyezés különböző stádiumaiban vannak az egyesült államokbeli és európai gyógyszerhatóságoknál. Egy nemrégiben nyilvánosságra hozott vizsgálatban 8 héten át napi 8 mg/ttkg dózisban ramelteont adtak a kísérleti patkányok ivóvizéhez, melynek hatására spontán hipertóniában szignifikánsan kisebb volt a szisztolés vérnyomás életkori emelkedése, illetve a testsúly ugyancsak idősebb korral összefüggő gyarapodása.
Következtetések
Az elhízás és az inzulinrezisztencia jelentős klinikai problémát képvisel világszerte. Az inzulinrezisztens állapot jellemzője, hogy az inzulin nem képes megfelelő szignáltranszdukciót indukálni, melynek következtében a vázrendszeri izmok glükózfelvétele zavart szenved, és károsodnak az inzulinmediált hatások. Az inzulinrezisztenciához vezető zsíros étrend fokozza a T2DM, a stroke és a coronaria-betegség előfordulásának esélyét, illetve feedback mechanizmus révén befolyásolja a biológiai óra működését. Az adatok azt jelzik, hogy elhízott betegeknél a melatonin hasznos kiegészítő terápia lehet az inzulinrezisztencia, a dyslipidaemia és a túlsúly javításában.
Forrás: Cardinali DP, et al. Melatonin and metabolic syndrome: Physiopathologic and therapeutiv implications. Neuroendocrinology 2011;93:133–142
