Meghalt a király – jöhet a diadokhoszok újabb háborúja?

Miután Nagy Sándor Kr. e. 323. június 13-án, örökös nélkül meghalt, hatalmas országán a király egykori hadvezérei, a diadokhoszok – például Ptolemaiosz, Szeleukosz, Antigonosz – próbáltak osztozni, és húsz év alatt négy háborút vezettek egymás ellen. Ma, 2400 évvel később, a farmakoterápia egyik nagyjának, a K-vitamin-antagonista csoportnak a hanyatlásával szembesülünk. A pitvarfibrillációhoz kapcsolódó stroke megelőzésének kulcsfontosságú  képviselői körül már ott állnak az új diadokhoszok, hogy eldöntsék, melyiküké legyen a hatalmas birodalom.

Hogy a stroke szempontjából nagy kockázatot jelentő pitvarfibrilláció fennállásakor mit is jelent az új szerek forgalomba kerülése? Az esseni Neurológiai Klinika munkatársai összefoglaló közleményükben (Diener HCh et al. The king is dead (warfarin): direct thrombin and factor Xa inhibitors: the next Diadochian War? Int J Stroke 2012;7:139–141) eljátszanak a gondolattal: mi lenne akkor, ha az új antikoagulánsok (dabigatran, apixaban, rivaroxaban) már rég törzskönyvezve lennének, egy gyógyszergyár pedig most fejlesztené ki a warfarint, és nyújtaná be törzskönyvezési kérelmét a hatóságokhoz. Mi is történne ez esetben?

Ha most törzskönyveznék a warfarint

A hatóságok először is az új szer hatékonyságát értékelnék. A véletlen besorolásos klinikai vizsgálatot alapján (bár többségükben az INR célértéke nincs pontosan meghatározva) megállapítanák, hogy a placebóhoz képest a warfarin 60-70%-kal csökkenti a stroke kockázatát. Csakhogy amikor a konkurens szerekkel (vagyis a dabigatran 2x150 mg-os, az apixaban 2x5 mg-os és a rivaroxaban 1x20 mg-os adagjával) is összevetik, kiderül, hogy a stroke és a szisztémás trombózis kockázatát ezek a szerek jobban csökkentik: a dabigatran 35%-kal, az apixaban 21%-kal, a rivaroxaban 12%-kal mutat jobb értéket. Vagyis a warfarin megbukna a hatékonysági próbán.

A következő fontos szempont a hatóság számára a súlyos vérzés és a haemorrhagiás stroke kockázata lenne. A warfarinhoz képest a dabigatran 2x110 mg-os adagjával 21%-kal, az apixaban alkalmazásával pedig 31%-kal kisebb a súlyos vérzés kockázata. Még fontosabb, hogy a haemorrhagiás stroke kockázatát mindhárom szer szignifikáns mértékben, jelentősen  csökkenti a warfarinhoz képest. A warfarin a három másik szerhez képest 1,7–3,8-szeres kockázatot jelent a haemorrhagiás stroke tekintetében. Vagyis, ha a warfarin új szer lenne, kifejezetten veszélyesnek tartaná a törzskönyvező hatóság az említett többi szerhez viszonyítva.

További különbségek

A warfarin hatásának kialakulása és lecsengése lassú az új orális antikoagulánsokéhoz képest. Ha a warfarin-kezelést átmenetileg meg kell szakítani (például egy műtét miatt), áthidaló kezelést kell végezni kis molekulatömegű heparinnal. Erre nincs szükség az új orális antikoagulánsok mellett.

A warfarin hatása K-vitamin adásával megszüntethető, csakhogy máig sincs pontosan meghatározva a K-vitamin adagolásának időzítése és hatékonysága, ha magas INR-érték vagy vérzés esetén szükség van rá. Az új orális antikoagulánsoknak nincs ugyan specifikus antidotumuk, de rövidebb felezési idejük nagy előnyt jelent a vérzés szempontjából.

A warfarin adagolása egyéni, és az INR-érték alakulása szerint folyamatosan korrigálni kell. Az új orális antikoagulánsoknak fix dózisa van, és nincs szükség rendszeres monitorozásra, korrekcióra.

A warfarin hatását a K-vitaminban gazdag ételek, tovább egyes gyógyszerek is befolyásolhatják. Az új orális antikoagulánsok esetében nem kell étel-kölcsönhatással számolni és a gyógyszerkölcsönhatások is ritkák.

Valóban halott a király?

A fenti tényezőket egybevetve a szerzők szerint a törzskönyvező hatóság ma nem adná meg a forgalomba hozatali engedélyt a K-vitamin antagonistáknak. Ebből következne az, hogy „a király halott”. Azt is jelentené ez egyúttal, hogy immár nincs is olyan pitvarfibrilláló beteg, akinél meg kell fontolni a warfarin adását? De igen. Az új orális antikoagulánsok egyértelmű előnyei ellenére az alábbi betegcsoportokban továbbra is helye van a warfarinnak:

• akik már régóta kapják a warfarint, INR-kontrolljuk kiváló és jól együttműködnek a monitorozásban, továbbá kijelentik, hogy a nagyobb stroke-kockázat ellenére sem kívánnak változtatni terápiájukon;
• akik vesefunkciója károsodott (kreatinin-clearance-ük kisebb, mint 30 ml/perc);
• akiknek olyan gyógyszerre van szükségük, amely mellett nem szedhetők az új orális antikoagulánsok (például ketokonazol);
• akiknél más indikációja van a K-vitamin-antagonista alkalmazásának (például műbillentyű);
• akik nem tudják megfizetni az új szerek magasabb térítési díját.

Megvívják az ötödik háborút?

Vannak arra irányuló törekvések, hogy különbségeket keressenek, másodlagos végpontokat elemezzenek, újabb szempontokkal újabb összehasonlításoknak vessék alá az új szereket és a  klinikai vizsgálatokat. De szakmai szempontból el kell ismerni, hogy a kedvező eredmények mindegyik szerrel azonos nagyságrendűek: az új szerek jobban teljesítenek a régi etalonnál, hasonló vérzési arányokat mutatnak, egységesen ritkább velük az intracranialis vérzés, mindegyiknek van bizonyos hatása a mortalitásra. Három – és hamarosan talán több – jó lehetőség közül választhatunk tehát. Soha nagyobb gondot! – vélik a szerzők.