Kettős gyógyszerkombináció vastagbélrák kezelésére

Ahelyett ugyanis, hogy a tumorsejtek osztódását gátló szerrel kísérleteztek volna, a kutatók hiperaktiválták az onkogén szignalizációt, így a tumorsejtek stresszes állapotba kerültek. Ezt követően a második hatóanyag a stresszes sejteket támadta meg. Ezt a módszert még az idén humán klinikai vizsgálat keretében fogják tesztelni Hollandiában.

A kutatást vezető Matheus Henrique Dias, aki jelenleg a Holland Rákkutató Intézet (NKI; Nederlands Kanker Instituut) munkatársa, úgy nyilatkozott, még Brazíliában dolgozva fedezték fel, hogy a fibroblaszt növekedési faktor 2 (FGF2) expressziójával a tumorsejtek szaporodása gátolható ahelyett, hogy serkentené azokat. Ez nagyon meglepő eredmény volt, mivel éppen az ellenkezője történt annak, aminek be kellett volna következnie. Pontosan ezt az módszert követték a most közölt vizsgálatban is, és megfigyelték, hogy a rákos sejtek nem azért szaporodtak kevésbé, mert közvetlenül egy gyógyszer gátolta őket (mint a hagyományos kemoterápia esetében): éppen ellenkezőleg, az ebben a stratégiában alkalmazott egyik gyógyszer a tumorsejtek jelátvitelének hiperaktiválását váltja ki, ami stresszeli a sejteket, és érzékennyé teszi őket az ilyen állapotban lévő sejtekre specifikus gyógyszerekre.

“Durva hasonlattal élve képzeljük el, hogy egy nagyon gyors autóban ülünk, és ahelyett, hogy fékeznénk, hogy megállítsuk, erőteljesen rálépünk a gázpedálra, amíg a motor túlmelegszik. És amikor a motor már nagyon felforrósodott, egyszer csak kikapcsolod a hűtőrendszert” - fejtette ki Dias.

A tanulmány másik szerzője, Marcelo Santos da Silva, a São Paulo-i Egyetemen kifejlesztett egy olyan vizsgálati módszert, amellyel a tumorsejtekben lévő stressz mennyiségét lehet mérni.

“Amikor a tumorsejtek hiperaktiválttá válnak, DNS-ük a szokásosnál is gyorsabban kezd el másolódni, és pont ez okozza vesztüket: nincsenek felkészülve az ilyen gyors szaporodás kezelésére. Ezt nevezzük replikatív stressznek” - összegzett da Silva.

Mivel korábban már megfigyelték, hogy az FGF2 hiperaktiválása eléggé megterheli a sejteket ahhoz, hogy gátolja a szaporodásukat, Dias úgy döntött, hogy keres egy olyan molekulát, amely képes ezt a folyamatot kiváltani. A legígéretesebb hatóanyagjelölt az az LB-100 volt (egy PP2A gátló[protein-foszfatáz 2A gátló] molekula) amelyet jelenleg már klinikai vizsgálatokban tesztelnek annak igazolására, hogy érzékennyé teszi a tüdőtumorokat a kemoterápiás gyógyszerekre. Az LB-100 hatása által stresszelt sejtek megtámadásához a kutatók a WEE1 nevű fehérjét gátló molekulát választottak, nem véletlenül: a WEE1 éppen a tumor DNS-károsodásának javításáért felelős. Ha ez a mechanizmus nem működik, a tumorsejtek még a DNS-replikáció befejezése előtt elkezdenek osztódni, és ennek következtében elpusztulnak.

“A legérdekesebb az, hogy a folyamat során a stressz leküzdése és a túlélés érdekében a rákos sejtek kikapcsolják az onkogén útvonalakat, és ezután már úgy viselkednek, mint az egészséges sejtek” - közölte Dias.

A mostani vizsgálatok során emberi szövetekből biopsziával kinyert, egerekbe ültetett vastagbél-tumorsejteket használtak. A két gyógyszer alkalmazásával végzett kombinált kezelés gátolta a tumor növekedését az állatokban.

A vastagbélrákmodellekben elért siker fényében a kutatók a kombinációt hasnyálmirigy adenokarcinóma és cholangiocarcinoma (epevezeték tumor) sejtvonalakon is tesztelték, mivel ezek ritkább és agresszívabb ráktípusok, amelyekkel szemben jelenleg nagyon kevés terápiás opcióval rendelkezünk. Az eredmények hasonlóan ígéretesek voltak.

“Ez egy egyre bővülő kutatási terület, szerencsére a nagy gyógyszervállalatok is fantáziát látnak benne, és befektetnek a jelátviteli aktivátorokba, sőt, startupokat alapítanak az ilyen típusú gyógyszerek kifejlesztésére. Lehetséges, hogy már a következő években piacra kerülhet néhány molekula, mint az onkológiai kezelések új módszere. Mi nagyon reméljük, hogy ezek közül az egyik a miénk lesz” - összegzett Dias.

Da Silva azt is tervezi, hogy ezt az új módszert nem csak az onkológiában, hanem a meglehetősen elhanyagolt trópusi betegségek kezelésének területén is megvizsgálják majd, mivel paraziták kiirtására is alkalmas lehet. A Chagas-kórt okozó protozoonok és a leishmaniázist okozó többi protozoon olyan értelemben a rákos sejtekhez hasonlóan viselkedik, hogy nagyon gyorsan szaporodik a gazdasejtekben.

Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:

Innovative dual-drug strategy for colorectal cancer treatment

Paradoxical Activation of Oncogenic Signaling as a Cancer Treatment Strategy

Irodalmi hivatkozás:

Dias, M. H., et al.  (2024) Paradoxicalactivation of oncogenic signaling as a cancer treatment strategy. Cancer Discovery. doi.org/10.1158/2159-8290.cd-23-0216.