Kétséges a gyógyszerbefogadás tudományos alapja

A JAMA legutóbbi számában megjelent, és az interneten szabadon olvasható tanulmány (Clinical Trial Evidence Supporting FDA Approval of Novel Therapeutic Agents, 2005-2012) szerzői elöljáróban megjegyzik: eddig sosem vizsgálták az FDA-hoz az engedélyezési folyamat kapcsán benyújtott, majd az FDA által befogadott szerekkel kapcsolatos klinikai vizsgálatok által szolgáltatott, az adott szer hatékonyságával kapcsolatos bizonyítékok minőségét, erejét.

Nicholas S. Downing és munkatársai a 2005 és 2012 között az FDA által befogadott, összesen 188 új gyógyszer publikus dokumentumait elemezték.

A 188 új szer 206 indikációban kapott engedélyt 448 ún. pivotális (sarkalatos, kulcsfontosságú információkat megállapító) hatékonysági vizsgálat alapján, azaz indikációnként átlagosan 2 pivotális hatékonysági vizsgálat alapján, azonban 74 indikációban – ez az összes 36,8 százaléka – a befogadás alapja mindössze egyetlen pivotális hatékonysági vizsgálat volt.

A vizsgálatok 89,3 százaléka volt randomizált, 79,5 százaléka dupla-vak, és 81,6 százaléka használt aktív vagy placebó komparátort.

Bizonytalan a klinikai hasznosság

91 indikációban – ami az összes 45,3 százaléka – elsődleges kimenetelként mindössze helyettesítő végpontokat (surrogate end points) használtak, 36 indikációban (17,9%) csak klinikai skálákat, és 67 indikációban, az összes indikáció mindössze egyharmadában használták elsődleges végpontként a klinikai kimenetelt.

A hatékonysággal kapcsolatos vizsgálatok minőségének széles szórása a tanulmány szerzői szerint óriási befolyással van a betegekre és az orvosokra, amikor azok döntést hoznak egy-egy új szer használatával kapcsolatban. Ha az FDA befogad egy szert, az azt a véleményt közvetíti, hogy a termék biztonságos és hatékony. A JAMA-közlemény idéz egy felmérést, ami szerint az amerikai lakosok 39 százaléka úgy véli, az FDA csak nagyon hatékony (extremely effective) gyógyszereket fogad be, 25 százalékuk pedig úgy véli, hogy csak olyan szerek kapnak engedélyt az FDA-tól, amelyeknek nincs súlyos mellékhatása, míg más idézett felmérések az orvosok hasonló elképzeléseiről számolnak be.

Az FDA protokollja szerint a gyógyszergyártóknak minimum 2 klinikai vizsgálat eredményeit kell benyújtaniuk, amelyek független adatokat szolgáltatnak a hatékonysággal kapcsolatban, ezek a pivotális hatékonysági vizsgálatok. Egyes esetekben, pl. életveszélyes betegségek kezelésére hivatott szerek esetén mód van gyorsított befogadási eljárásra, amikoris az FDA engedélyezi a helyettesítő végpontok használatát - ezek olyan kimeneteli információt nyújtanak, amelyek „meglehetős valószínűséggel” jósolják meg a klinikai hasznosságot. Összességében az újonnan befogadott szerek előnyeit és kockázatait nagyon különböző bizonyossággal ismerhetjük meg.

Az tanulmány által tárgyalt 206 indikáció fele 3 terápiás területhez tartozik: 20 százalékos a rákkezelés szereinek részesedési aránya, 14 százalékos a fertőző betegségeké és 11,2 százalékos a kardiovaszkuláris betegség+diabétesz+hiperlipidémia aránya.

A rákkezelés indikációban befogadott szerek zömét mindössze egyetlen klinikai vizsgálat alapján engedélyezték, míg a kardiovaszkuláris betegség, a diabétesz, a hiperlipidémia vagy a pszichiátriai betegségek szerei esetén gyakori volt, hogy legalább 3 klinikai vizsgálat volt a befogadás alapja – azaz indikációk szerint is nagyon különböző a befogadás alapját képező bizonyítékok minősége. Az FDA flexibilis befogadási gyakorlata lehetővé teszi az életet veszélyeztető betegségek, illetve azon kórképek, amelyeknek jelenleg nincs kezelése potenciálisan hatékony gyógyszereinek gyors befogadását anélkül, hogy a napjainkban aranystandardnak számító randomizált, dupla-vak, kontrollált klinikai vizsgálatokat el kellene végezni velük.

A befogadásra váró gyógyszerek hatékonyságának összehasonlítását a már létező szerekkel az FDA nem várja el, így ilyen információval az indikációk kevesebb mint felében rendelkezünk, ami bizonytalanságot eredményez az új szerek hasznosságával kapcsolatban. Hasonlóan, csak az indikációk fele esetében rendelkezünk olyan adatokkal, amelyek az új gyógyszernek a betegek számára fontos klinikai kimenetelre gyakorolt hatását mutatná ki, az indikációk másik fele esetében a befogadandó gyógyszernek csak a helyettesítő végpontra gyakorolt hatását ismerjük, és az képezte a befogadás alapját – ez is felveti e szerek gyakorlati hasznának bizonytalanságát.

Helyettesítő végpontok – félrevezetés?

Mint egy, a JAMA-cikkben hivatkozott másik tanulmány (Thomas R. Fleming és munkatársai, Surrogate End Points in Clinical Trials: Are We Being Misled?, Ann Intern Med. ) kijelenti: a helyettesítő végpontok hasznosak lehetnek a fázis 2-es vizsgálatokban, amikor azt nézzük, hogy egy készítmény biológiailag aktív-e vagy sem, hogy ez alapján eldönthessük: ígéretes-e annyira a szer, hogy belevágjunk a nagy méretű fázis 3-as vizsgálatokba, amelyeknek klinikailag releváns információt kell szolgáltatniuk (pl. meghal-e a beteg, elveszti-e a látását, enyhülnek-e a tünetei). Fázis 3-as vizsgálatokban csak ritka esetekben hasznosak a helyettesítő végpontok, csak olyankor, amikor a helyettesítő végpont érvényessége, validitása már szigorúan bebizonyosodott. Minden más esetben az elsődleges végpontnak a klinikai kimenetelnek kellene lennie.

Azonban a klinikai vizsgálatok költségének és időtartamának csökkentése céljából újabban egyre több fázis 3-as vizsgálatban használnak helyettesítő végpontokat (pl. a vér koleszterinszintjének változása, CD4-sejtszám, a tumor méretének csökkenése). Elméletben, a helyettesítő végpontnak a klinikai kimenetellel kapcsolatos információt hatékonyan kellene helyettesítenie, azonban, mint Thomas R. Fleming és munkatársaimegjegyzik, a gyakorlatban ez a követelmény gyakran nem teljesül.

Visszatérve a JAMA cikkére, Nicholas S. Downing és munkatársai azt is megállapítják, hogy a krónikus betegségek kezelésére használandó új szerek zömét csak kevesebb mint 1 évig vizsgálták, ami kérdésessé teszi ezen szerek hosszú távú hatékonyságát és biztonságosságát.

Hogyan lehetne jobb?

A szerzők az állapotfelmérésen túl megoldási javaslatokkal is szolgálnak. Mint írják, az Institute of Medicine már 2006-ban javasolta (Report on the Future of Drug Safety), hogy az FDA ne csak a szerek befogadása előtt vizsgálja a szerek előnyeit és kockázatait, hanem azok teljes piaci élettartama alatt. Ezen kívül alapvető fontosságú, hogy a szerek hatékonyságával és biztonságosságával kapcsolatosan ez idő alatt gyűjtött információk eljussanak a betegekhez és az orvosokhoz. Előremutató lenne az is, ha az FDA minden egyes gyógyszer befogadásakor kiadna egy olyan összefoglalót is, amely tartalmazza, hogy milyen minőségű bizonyítékok támasztják alá az adott szer hatékonyságát és biztonságosságát, így meg lehetne különböztetni az erős bizonyítékok alapján befogadott szereket azoktól, amelyek befogadása gyenge lábakon áll.

Végezetül a szerzők felhívják a figyelmet arra, hogy megállapításaik összhangban állnak egy korábbi tanulmány eredményeivel, amely a nagy kockázatú kardiovaszkuláris berendezések befogadási gyakorlatát vizsgálta, és azt találta, hogy a nagy kockázatú kardiovaszkuláris berendezések közül sokat olyan vizsgálatok alapján fogadtak be, amelyek nem rendelkeznek kellő bizonyító erővel, és valószínűleg nem alkalmasak tárgyilagos döntések alátámasztására.

A szóban forgó tanulmány - Strength of Study Evidence Examined by the FDA in Premarket Approval of Cardiovascular Devices -, Sanket S. Dhruva és munkatársainak írása szintén a JAMA-ban jelent meg, és az interneten szabadon olvasható.