Két új bispecifikus antitest mutatott ígéretes hatásosságot a Covid-19 terápiájában
Az összes jelenleg ismert omikron-alvariáns ellen jó hatásosságot mutattak a tüskefehérje mutációival szemben reziliens bispecifikus antitestek.
A bioRxiv folyóiratban jelent meg a Stanford University kutatóinak cikke, amelyben több újonnan kifejlesztett bispecifikus antitestet (bsAb) teszteltek a SARS-CoV-2 vírus jelentős közegészségügyi veszélyt hordozó omikron variánsai elleni kezelés során. Ezek az új bispecifikus antitestek mind az N-terminális domént (NTD), mind a receptorkötő domént (RBD) tartalmazzák, kifejlesztésükhöz pedig a korábban monoklonális antitest alapú terápiában részesült, konvaleszcens plazma donoroktól származó monoklonális antitesteket (mAb-okat) szintetizálták.
Biztató módon két kifejlesztett antitest, a CoV2 biRN5 és a CoV-biRN7 széleskörű neutralizáló hatékonyságot mutatott az omikron-változatok szinte teljes skálájával szemben, ami rávilágít a jelenlegi Covid-19 elleni kezelési módokon túlmutató alkalmazásuk lehetőségére, és alátámasztja, hogy ezek az NTD-RBD bispecifikus antitestek képezhetik a betegség elleni Covid-19 vakcinák és antitest-alapú terápiák új generációjának alapját.
A mostani vizsgálatban a kutatók olyan neutralizáló antitesteket (nAb-okat) használtak fel, amelyeket a betegségen már túlesett emberek véréből (konvaleszcens plazma) nyertek, annak érdekében, hogy új bispecifikus antitesteket fejlesszenek ki. Összesen kilenc ilyen antitestet értékeltek, majd az ezekből képzett új bispecifikus antitesteket először in vitro, majd preklinikai egérmodellekben teszteltek egy sor új omikron variáns ellen (XBB.1.5, BA.2.86 és EG.5.1 ellen).
Az eredmények szerint a C1596 NTD-specifikus antitest figyelemre méltó keresztreaktivitást mutatott az összes vizsgált SARS-CoV-2 omikron variánssal szemben, ami arra utal, hogy az NTD, RBD és SD1 doméneket tartalmazó kvaterner epitópot ismeri fel egy tüske promóterben. A monomer NTD-hez képest lényegesen lassabb disszociációs sebességet mutatott, ami a vírus tüskefehérje-mutációival szembeni rezilienciájára utal. A bispecifikus antitest (bsAb) formátumba szintetizálva a C1596-ot tartalmazó hét kifejlesztett bsAb közül hat jelentősen nagyobb omikron neutralizációs hatékonyságot mutatott, mint a kiindulási monoklonális antitestek mind az in vitro, mind az in vivo értékelések során.
A bispecifikus antitest konstrukciók közül a CoV2-biRN5 és a CoV2-biRN7 tartós neutralizáló hatást mutatott minden vizsgált omikron variáns esetében. Ezeket úgy tervezték, hogy a C1596 a C952 N-terminális végén helyezkedett el, eltérően a CoV2-biRN4-től és a CoV2-biRN6-tól (itt a C952 volt az N-terminális végen), amelyek alacsonyabb hatásosságot mutattak.
A mostani vizsgálat eredményei szerint a bispecifikus antitestek alkalmazása igen előnyös lenne a Covid-19 terápiájában a jelenlegi monoklonális antitest alapú kezelésekhez, mivel ezeket a vírus evolúciója miatt viszonylag rövid időn belül módosítani vagy cserélni kell, különben elvesztik hatékonyságukat. A szerzők a CoV-biRN5 és a CoV-biRN7 bispecifikus antitesteket, mint a klinikai gyakorlatban is alkalmazható új bsAb-k modelljeit széleskörű preklinikai tesztelésre javasolják, mivel ezek megnyithatják az utat a Covid-19 ellen tartós hatékonysággal rendelkező terápiák kifejlesztéséhez.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Novel bispecific antibodies show promise against evolving SARS-CoV-2 variants
Bispecific antibodies with broad neutralization potency against SARS-CoV-2 variants of concern
Irodalmi hivatkozás:
Preliminary scientific report. Rubio, A. A., Baharani, V. A., Dadonaite, B., Parada, M., Abernathy, M. E., Wang, Z., Lee, Y. E., Eso, M., Phung, J., Ramos, I., Chen, T., El Nesr, G., Bloom, J. D., Bieniasz, P. D., Nussenzweig, M. C., & Barnes, C. O. (2024). Bispecific antibodies with broad neutralization potency against SARS-CoV-2 variants of concern. Cold Spring Harbor Laboratory, DOI – 10.1101/2024.05.05.592584, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.05.05.592584v1
