Kemoterápia hatására kiújulhat a leukémia
A felnőttek egyik gyakori leukémiájának kezeléséhez szükséges kemoterapeutikumok szerepet játszhatnak a DNS károsodásában, ami egyes betegekben relapszushoz vezethet – ezt állapította meg egy új vizsgálat.
A kutatást a St. Louis-i Washington Egyetem kutatócsoportja végezte, s az eredmények január 11-én jelentek meg a Nature online kiadásában.
Az akut mieloid leukémiás (AML) betegeknél elengedhetetlen, hogy a kezdeti kezelés kemoterápiás szerekkel történjen a rák remissziója érdekében. Enélkül a legtöbb páciens néhány hónapon belül meghalna. De az AML-es betegek 80 százaléka a kezelés kezdetétől számított öt éven belül még így is meghal, mert a kemoterápiás kezelés nem tudja remisszióban tartani a betegséget és az kiújul.
A mostani kutatás eredményei igazoltak egy olyan elméletet, amit már régóta felállítottak a tudósok: a kemoterápia hozzájárul a relapszusokhoz azzal, hogy károsítja a DNS-t és olyan új mutációk alakulnak ki a hatására, amelyek a tumorsejteket rezisztenssé teszik a kezelésre.
„Azokban az AML betegekben, akikben kiújult a betegség, másféle mutációk találhatók, mint a primér tumorban, és sokkal gyakoribb, hogy a DNS károsodás árulkodó jelei is kimutathatók. Ez arra utal, hogy a kiújult daganatsejtekre a kemoterápiás szerek negatívan hatottak” – mondta dr. John F. DiPersio, az onkológia professzora.
Ismert, hogy a kemoterápia károsítja mind a tumoros, mind az egészséges sejtek DNS-ét. Eddig azonban a kutatók csak kevés bizonyítékkal rendelkeztek arra nézve, hogy maga a kemoterápia segíti elő a ráksejtek keletkezését és hozzájárul a relapszus kialakulásához. Úgy vélik, hogy ez a mechanizmus nem csupán az AML esetében működik, hanem másféle rákokban is.
„A kemoterapeutikumok elengedhetetlenül szükségesek ahhoz, hogy a beteg remisszióba kerüljön, de meg kell fizetni az árát a DNS károsodása formájában. Többféle rákban is elősegítik a betegség progresszióját és a relapszust; ezért hosszú távú célunk az, hogy olyan célzott terápiákat találjunk, amelyek specifikusak a beteg mutációira, és ne olyan szereket használjunk, amelyek tovább rongálják a DNS-t” – mondta dr. Timothy J. Ley, aki szintén az onkológia professzora.
A mostani vizsgálat során a Washington Egyetem Genom Intézetének kutatói nyolc AML-es betegben szekvenálták a ráksejtek teljes genomját mind a relapszus előtt, mind pedig utána. Az adatok lehetővé tették a ráksejtek változásainak feltérképezését minden egyes betegben.
A betegek a remisszió elérése érdekében cytarabine-t és anthracycline-t kaptak, majd a javulás fenntartása céljából más kemoterápiás szereket. A Genom Intézetben kidolgozott technológiát használva a kutatók izolálták a mutációkat tartalmazó DNS szegmentumokat, és ezeket a régiókat 600-szor szekvenálták (a szekvenálások szokásos száma csak 30), s ez jelentősen növelte az eredmények statisztikai pontosságát.
A kutatók azt találták, hogy a relapszált tumorsejtek nem tartalmaztak sok mutációt, szemben azzal, amit sokan gondoltak korábban. A mutációk hányada jóval kisebb volt, mint primér tumorban.
Felfedezték azt is, hogy a relapszált tumorsejtekben melyik típusú mutáció mutat kapcsolatot a DNS károsodásával. Az ilyen típusú mutációk – a transzverziók – jóval gyakoribbak voltak a relapszált sejtekben, mint a primér tumor sejtjeiben (az összes mutáció 46, illetve 31 százaléka), azt sugallva, hogy a kemoterápia valamiképpen hozzájárult e mutációk kialakulásához. (A transzverziók egyébként a dohányzó tüdőrákos betegek daganatsejtjeiben is gyakoribbak.)
„Ugyanaz a tumor tér vissza, de megváltozva. Az eredeti tumor sejtjeinek alapklónjában vagy valamelyik szubklónjában kialakulnak azok új mutációk, amelyek folytán a sejtek hatékony stratégiákkal szállnak szembe a kemoterápiás szerekkel, és a relapszus során már ezek vannak jelen. Ez logikus fejlemény, de a teljes genom szekvenálás nélkül nehéz lett volna bizonyítani” – mondta az egyik PhD-s társszerző, Richard K. Wilson.
A relapszusok esetén a kemoterapeutikumok nem voltak képesek kiirtani az alapklónt egyik betegben sem, ami azt jelzi, hogy a gyógyulás kulcsa ennek és a szubklónoknak a kiirtása.
A ráksejtek teljes genomjának szekvenálása kulcsfontosságú volt a felfedezésekben. A relapszusok esetében a legtöbb mutáció a genom olyan helyein fordult elő, amelyek nem tartalmaznak géneket, és észrevétlenek maradtak volna, ha a kutatók csak a DNS egyes részeit szekvenálták volna. „Ha csak a géneket nézzük, akkor 10–25 mutációt találunk csak az egyes AML-es betegek tumorsejtjeiben, és ez túl kevés ahhoz, hogy kimutassuk a primér tumor és a relapszusok sejtjei között a mutációs mintázat különbségét. A teljes genom szekvenálással viszont minden betegben többszáz mutációt találtunk, aminek alapján már nagy biztonsággal állapíthatjuk meg a változásokat” – magyarázta Li Ding, a genetika docense, a kutatás vezetője.
