Inhalációs szteroidok helye a COPD kezelésében
A krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) gyakori betegség, mely világszerte a felnőtt lakosság 10%-át érinti és várhatóan 2020-ra a 3. vezető halálok lesz. Ennek a betegségnek kórfejlődésében a környezetszennyezés, a közlekedés, a dohányzás, a fűtési technikák és a genetikai tényezők szerepét számos tanulmány bizonyítja. A COPD krónikus progresszív légúti gyulladás, ami egyéntől függő mértékben, de a tüdő normális öregedési folyamatánál lényegesen gyorsabb ütemben vezet a légzésfunkció romlásához, fokozódó nehézlégzéshez, következésképpen az életminőség romlásához és az élettartam megrövidüléséhez. A COPD nem egységes kórkép: sokszor a betegek tünetei és panaszai nem állnak arányban a légzésfunkcióval kimutatható szűkület mértékével. A COPD mindamellett gyűjtő fogalom, számos eltérő etiológiájú fenotípust foglal magába.
A COPD kezelésének rövidtávú célja a tünetek csökkentése, a terhelhetőség, az életminőség javítása. Hosszú távon pedig az exacerbációk kivédése és a mortalitási rizikó csökkentése. A kezelések tekintetében a GOLD és a finanszírozási protokoll ad útmutatást.
Fontos azon betegcsoportok, fenotípusok meghatározása, ahol az ICS illetve ICS+LABA alkalmazása mindenképpen indokolt. Több vizsgálatban is megfigyelték, hogy az akut exacerbációk bizonyos betegekben gyakrabban alakulnak ki (gyakori exacerbátorok), míg jelentős számú betegnél nem jelentkeznek vagy csak ritkán. A COPD exacerbátor-fenotípus azokat a betegeket jelöli, akiknél évente 2-nél több exacerbáció jelentkezik. Az ilyen típusú betegeknél nagyon fontos, hogy a beteg kikérdezése során térjünk ki az exacerbációkra vonatkozó kórelőzményre, hogy tudjuk azonosítani azokat a betegeket, akiknél a gyulladáscsökkentő terápia is szükséges a hörgőtágítók mellé. A krónikus bronchitiszes típusnál a fokozott légúti gyulladás mellett a bronchiális kolonizáció és légúti infekció fokozott kockázata is felmerül, ami magyarázatot adhat arra, hogy ezeknél e betegeknél miért alakul ki nagyobb gyakorisággal az exacerbáció. A betegség előrehaladtával intenzívebbé válik a gyulladás, ezzel párhuzamosan csökkennek a beteg légúti tartalékai. A betegség lefolyása során, időről időre akut fellángolásokat mutathat (akut exacerbációk), amikor a gyulladás intenzívebbé válik. Ilyenkor a nehézlégzés, köhögés, köpetürítés tartós fokozódása jellemző.
Az ECLIPSE vizsgálatban a COPD-s betegek több éves követése során megállapították, hogy az előző évben lezajlott akut exacerbációk száma nagy valószínűséggel jelzi előre a várható exacerbációk gyakoriságát. A betegség progressziójában központi szerepet tulajdonítanak az akut exacerbációk kialakulásának. A COPD-s betegek egy csoportjában tartós gyulladásosparaméter-emelkedést lehetett kimutatni, mely a mortalitás és az exacerbációs gyakoriság növekedésével párosult. A gyakran exacerbáló betegek körében felgyorsul a progresszió, romlik az életminőség. A gyakori exacerbáció exponenciálisan rontja a beteg túlélési esélyeit. Ezeknél a betegeknél legfontosabb cél a tünetek csökkentése mellett a COPD fenntartó kezelésének alkalmazása és az akut exacerbációk kialakulásának minimumra szorítása. Fontos szem előtt tartani azt is, hogy az egyes exacerbációkat követően a beteg légzésfunkciós értékei nem térnek vissza az exacerbációt megelőző szintre.
A GOLD ajánlásai alapján a gyakran exacerbáló fenotípus intenzívebb farmakoterápiát igényel. A finanszírozási protokoll első választandó terápiának jelöli meg az ICS+LABA kombinációt azon betegeknél, akiknél egy éven belül 2 exacerbációra vagy egy kórházi ellátásra került sor.
Másik betegcsoport, ahol az ICS-t nem lehet elhagyni a kezelés során az ACOS. A kortikoszteroidok alkalmazása áttörést hozott az asztma kezelésében. Bizonyos COPD-s betegek tünetei és légzésfunkciós eltérései asztmaszerű variábilitást mutatnak. Tény, hogy a klinikai jellemzők ezekben az esetekben gyakran eltérnek a pusztán asztmás vagy COPD-s betegekétől. Az overlap fogalma átfedést jelent, olyan kórképeket illetnek ezzel az elnevezéssel, melyek egyidejűleg több betegség jegyeit hordozzák. Az asztma és COPD egyidejű megnyilvánulásának leírására az asztma-COPD overlap szindróma rövidítve ACOS vagy ACO megnevezés használatos. Az ACOS nem önálló diagnózis, nincs önálló BNO-kódja és finanszírozási protokollja. A prospektív, illetve a randomizált kontrollált vizsgálatokból kizárják az overlap populációt. De természetesen őket is kezelni kell.
Miért lényeges mégis, hogy a mindennapi gyakorlatban megkülönböztessük az ACOS-t az asztmától és a COPD-től? Ez a betegtípus nagyobb kockázatú, az ACOS-betegek körében gyakrabban lép fel akut exacerbáció, valamint súlyosabb epizódokra kell számítani. Az akut exacerbáció incidenciája 2,5-szer magasabb, mint a tisztán COPD-s csoportban. Ennek megfelelően gyakrabban kerül sor hospitalizációra. Kifejezettebb esetükben a nehézlégzés, a légúti obstrukció mértéke. Életminőségük elmarad az izolált betegcsoportokétól, fizikai aktivitásuk is csekélyebb. Továbbá az sem elhanyagolható, hogy a betegséghez kapcsolódó egészségügyi kiadások közel 2x olyan magasak az ACOS-os betegeknél, mint az asztma vagy COPD önálló fennállása esetén. A GOLD és a GINA közös ajánlást fogalmazott meg az ACOS-os betegek kezelésére. Eszerint amennyiben ACOS gyanúja merül fel, már enyhe asztmás tünetek esetén is inhalációs szteroid (ICS) kezelés javasolt, a tünetek súlyosságától függően alacsony vagy közepes dózisban; javasolt továbbá a hosszú hatású B2- agonisták (LABA) alkalmazása. Mivel asztmában a LABA magában nem adható, ICS-sel kell kombinálni.
Az őszi-téli időszak különösen veszélyes a COPD-betegek számára, ebben az időszakban megemelkedik az állapotromlásaik száma. Ismeretes, hogy a COPD exacerbációjának leggyakoribb okai a vírusok és a baktériumok okozta felülfertőződések. Sokszor egy vírusinfekció után kialakult bakteriális felülfertőződés hosszú ideig tart, elhúzódó tüneteket, szövődményeket okoz. Ezeknél e betegeknél kifejezett előnyt jelent egy olyan szteroid választása (például budesonid), mely gyorsan átjut a felszaporodott, mukózussá váló légúti nyákon és a sejten belülre érve egyedülálló észterifikációs tulajdonságának köszönhetően sokáig ott tartózkodik és tartós gyulladáscsökkentést eredményez. Ennek következtében jelentősen csökkenti a COPD-s exacerbációk rizikóját.
A budezonid/formoterol Turbuhaler hatékonyságát középsúlyos, illetve súlyos COPD-ben számos klinikai vizsgálatban tanulmányozták. A „való élet” (real-life) vizsgálatok egyre fontosabb részét képezik a terápiaválasztásnak. A mindennapok gyakorlatát tükröző való élet vizsgálatok is igazolták, hogy a budezonid/formoterol Turbuhaler terápia mellett nagyobb mértékben csökkent a hospitalizációhoz vezető exacerbációk aránya. A nagy jelentőségű „Pathos” való élet vizsgálatban a flutikazon/szalmeterol Discus és a budezonid/formoterol Turbuhaler terápiában részesülő COPD-s betegek 11 éves kezelésének eredményeit elemezték. A budezonid /formoterol Turbuhaler szignifikánsan jobb eredményeket mutatott az exacerbációk tekintetében. Alkalmazása mellett 26,6%-kal kevesebb volt az exacerbáció, sürgősségi ellátásra 21%-kal ritkábban került sor. Ezek után nem meglepő, hogy a szájon át szedett kortikoszteroid kúrák 26%-kal, az antibiotikum-kezelések pedig 29%-kal voltak ritkábbak, a budezonid/formoterol csoportban.
Középsúlyos-súlyos COPD-s beteg kezelése során előfordul, hogy nem kielégítő az ICS+LABA kezelés, vele nem tudunk kellő exacerbációcsökkentést elérni. Ilyenkor az ICS+LABA-t kiegészítjük LAMA-val. COPD-s betegek kezelésében nagy áttörést jelentett a gyakorlatban is a hármas kombináció alkalmazása. Számos vizsgálat igazolta, hogy az ICS+LABA+LAMA kezelés plusz előnyöket biztosíthat ezeknek a betegeknek.
Egyik ilyen klinikai vizsgálat a CLIMB vizsgálat, melynek során II-IV. GOLD súlyosságú COPD-ben tiotrópium mellet alkalmazott budezonid/formoterol Turbuhaler hatékonyságát tanulmányozták a tiotrópiumkezeléshez képest. A hármas kombinációs kezelés esetén szignifikánsan nagyobb emelkedést tapasztaltak a szerek közvetlen alkalmazása előtti és a beadott dózis utáni FEV1-, FVC- és IC-értékekben. Szintén szignifikáns mértékben alacsonyabb volt a súlyos exacerbációk gyakorisága (62%) a budezonid/formoterol + tiotrópium csoportban. A vizsgálat kiterjedt a reggeli tünetek követésére, mely az elért pontszámok alapján szintén előnyösebb tüneti kontrollt igazolt a hármas kombináció esetén, a tiotrópium+ placebo kontrollal összehasonlítva. Mindebben fontos szerepe van a formoterol gyors hatásának, melynek köszönhetően a reggeli teendők a mosakodás, a felöltözés és így tovább, könnyebben elvégezhetővé válnak a beteg számára.
Nem hagyható figyelmen kívül az ICS-ek mortalitásra gyakorolt hatása. Sin és munkatársai hét klinikai vizsgálat eredményei alapján azt találták, hogy 5 éves követés után az ICS a placebóhoz képest 27%-kal javította a túlélést COPD-ben. Kliber és munkatársai 2010-ben 27 klinikai vizsgálat (304 965 fő) összesítése alapján megállapították az ICS+LABA kombináció megközelítően 20%-kal csökkentette a bármilyen okú halálozást, amire önmagában sem a tiotrópium sem a LABA nem volt képes.
Összegzés: A COPD a világon nagyon sok beteget érint. heterogén betegcsoportról beszélhetünk különböző klinikai megjelenéssel. A különböző fenotípusok közül azokat a betegcsoportokat emeltem ki, ahol az ICS alkalmazása elengedhetetlen részét képezi a terápiának. A gyakran exacerbáló bronchitiszes típusú betegeknél legfontosabb az újabb exacerbációk kialakulásának a megelőzése, késleltetése. Súlyosabb esetekben, ahol nem elég az ICS+LABA terápia, LAMA hozzáadásával további javulást érhetünk el mind a tünetek, mind az exacerbáció tekintetében. Mindez nagyon fontos a betegek életminősége és életkilátásai miatt. Nem elhanyagolható az sem, hogy az ICS-ek mortalitáscsökkentő hatását több vizsgálat is igazolta. A másik ICS-igénylő fenotípus az ACOS-os betegek csoportja. Az ACOS-os betegek nagyobb kockázatúak a társuló asztmás tünetek miatt, a szteroid elhagyása kockázatos. Az ajánlások támpontot nyújthatnak a kezelés kiválasztásához, ugyanakkor a beteg terápiáját minden esetben személyre szabottan kell kiválasztanunk.
Irodalom:
1. Larsson K, Janson C, Lisspers K, Jørgensen L, Stratelis G, Telg G, Ställberg B, Johansson G. Journal of Internal Medicine 2013 DOI: 10.1111/joim.12067
2. Welte, et al. Am J Respir Crit Care Med Vol 180. pp 741–750, 2009
3. Sin DD, et al. Thorax 2005;60:992–997
4. Kliber A.et. The effects of long-acting bronchodilatators on total mortality in patients with stable obstructive pulmonary disease. Respiratory Research 2010,11-56
2017. november 28.
HU-0481
