IL-21 citokint expresszáló természetes ölősejtek a glioblasztóma tumorok gyógyításában
Alacsony toxicitást és jó tumorkontrollt mutattak in vivo körülmények között is az IL-21 citokint expresszáló génmódosított NK sejtek.
A Cancer Cell folyóiratban augusztus 12-én jelent meg a University of Texas M. D. Anderson Cancer Center kutatóinak cikke, amelyben interleukin-21 (IL-21) molekulákat expresszáló génmódosított természetes ölősejtek (NK, natural killer cells) mind in vitro, mind in vivo körülmények között tartós tumorellenes aktivitást mutattak glioblasztóma őssejt-szerű sejtekkel (GSC, glioblastoma stem cell-like cells) szemben. Ezek a preklinikai eredmények jelentik az első bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy az NK-sejtek IL-21 szekrécióra történő módosítása növeli ezen sejtek aktivitását az igen nehezen kezelhető glioblasztómával szemben. A mostani kutatás egy korábban ismeretlen mechanizmust tárt fel, amely fontos szerepet játszik a glioblasztóma elleni NK-sejt-memóriában. A bemutatott módszer lényege, hogy az IL-21 expresszióra módosított NK-sejteket azzal a képességgel ruházza fel, hogy felismerjék és elpusztítsák a glioblasztóma korán kialakuló őssejt-szerű sejtjeit, ami rendkívül ígéretes terápiás megközelítésnek tűnik.
A glioblasztóma egy agresszív agydaganat, amelynek terápiás lehetőségei korlátozottak. A glioblasztóma jelenlegi kezelési lehetőségei közé tartozik a műtét, a sugárkezelés és a kemoterápia, de ezek a lehetőségek korlátozott hatékonysággal járnak, és a betegek túlélésének medián időtartama mindössze 18-21 hónap. A National Brain Tumor Society szerint a glioblasztómás betegek ötéves túlélési aránya mindössze 6,9%, és a túlélés átlagos becsült időtartama mindössze nyolc hónap. A veleszületett immunrendszer részeként az NK-sejtek természetes képességgel rendelkeznek a GSC-k felismerésére és elpusztítására. Ezeknek a sejteknek a módosítása tovább fokozhatja fittségüket és tumorellenes aktivitásukat, az IL-21 citokin pedig bizonyítottan elősegíti az NK-sejtek jobb metabolikus fittségét.
A mostani tanulmányban Dr. Mayra Shanley és szerzőtársai több in vitro és in vivo modellt használtak a GSC-k kezelésére olyan NK-sejtekkel, amelyeket IL-21 vagy IL-15 citokin expressziójára módosítottak. Míg a mesterségesen előállított NK-sejtek mindkét csoportja erős aktivitást mutatott a GSC-k ellen in vitro körülmények között, az IL-21-et expresszáló NK-sejtek fokozottabb hatásosságot (metabolikus fitneszt) mutattak, mint az IL-15-öt expresszáló sejtek. Az MD Anderson kutatóinak korábbi kutatásai az elveszett metabolikus fittséget a tumorrezisztencia egyik kulcsmechanizmusaként azonosították. Az IL-21 NK-sejtek in vivo korlátozott toxicitást és kiváló tumorkontrollt mutattak GSC egérmodellekben, szemben az IL-15 NK-sejtek magas toxicitásával és gyenge tumorkontrolljával.
A kutatók ezt a különbséget a CCAAT/Enhancer-Binding Protein (C/EBP) mint kritikus transzkripciós faktor szerepének tulajdonították, amely fontos szerepet játszik az IL-21 NK-sejtek tartós GSC-ellenes citotoxicitásának szabályozásában. A CEBPD delécióját követően az IL-21 NK-sejtek hatékonysága csökkent, míg a CEBPD felülexpressziója az NK-sejtekben növelte a hosszú távú citotoxicitást, a metabolikus fittséget és a GSC-ellenes hatékonyságot in vivo alkalmazás során. Ez a fokozott aktivitás az IL-15 NK-sejtekhez képest eltérő transzkripciós és epigenetikai szignálfolyamatokhoz kapcsolódott.
Ezen eredmények alapján az MD Anderson kutatói hamarosan elkezdik vizsgálni az IL-21-gyel módosított NK-sejtek klinikai alkalmazásának lehetőségét glioblasztómás betegeknél, és várhatóan egy klinikai vizsgálat még ebben az évben megkezdődhet.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Interleukin-21 engineering enhances NK cell activity against glioblastoma via CEBPD
Engineered NK cells with IL-21 show strong antitumor activity against glioblastoma
Irodalmi hivatkozás:
Shanley, M., et al. (2024) Interleukin-21 engineering enhances NK cell activity against glioblastoma via CEBPD. Cancer Cell. doi.org/10.1016/j.ccell.2024.07.007.
