Ígéretes gyógyszercélpont tüdő adenokarcinóma terápiájában
A tüdő adenokarcinóma áttétképződéséhez a TGF-béta mellett a RAS jelátviteli útvonal aktivitása is szükséges, ami új lehetőséget ígér a metasztázisok elleni küzdelemben.
A Cell folyóiratban szeptember 6-án jelent meg a Memorial Sloan Kettering Cancer Center kutatóinak cikke, amelyben arra a következtetésre jutottak, hogy a tüdő adenokarcinóma áttétképződésében két jelátviteli útvonal, a TGF-béta és a RAS együttesen vesz részt, és már az egyik blokkolása is elegendő lehet a metasztázisok kialakulásának gátlásához. A tüdő adenokarcinómája a rákos halálozások egyik vezető oka világszerte, ezért is fontos, hogy a kutatás új lehetőségeket mutat fel az áttétképződés potenciális megelőzésére.
“Tízből kilenc daganatos eredetű halálesetet az áttétképződés okoz” – nyilatkozta Jun Ho Lee, a tanulmány első szerzője. “Az áttétképződés mechanizmusainak pontos leírását, megelőzését és kezelését célzó kutatás tehát nagy ígéreteket rejt magában ahhoz, hogy sok ember életét megmenthessük.”
Önmagában a TGF-béta (egy citokin szignálfehérje) nem ideális gyógyszercélpont. Ez azért van így, mert számos fontos szerepet játszik az egész szervezetben, így szinte lehetetlen blokkolni anélkül, hogy jelentős mellékhatásokat kockáztatnánk: kritikus szerepet játszik például az embrionális fejlődést és a sérülések helyreállítását szabályozó programokban. Ezek a programok azonban a rákos sejtekben is aktiválódnak az áttétképzés során, ami az egyébként helyhez kötött tumorsejtek számára lehetővé teszi a szervezetben történő migrációt és egyes szövetek megszállását. A mostani vizsgálat egyik fő eredménye, hogy az áttétképzéshez ebben az esetben is szükség van a RAS jelátviteli útvonal aktivitására. A RAS normális szerepe az, hogy jeleket továbbít a sejten kívülről a sejtmagba, ahol aktiválja a sejtek növekedését, osztódását és differenciálódását szabályozó géneket.
A kutatók a vizsgálat során megállapították, hogy a RAS által irányított transzkripciós faktor kritikus szerepet játszik az áttétképződésben. Ez a faktor a RAS válaszelem-kötő fehérje 1 (RREB1; RAS response element binding protein 1) nevet viseli. Most sikerült feltárni, hogy a RREB1 együttműködik egy SMAD4 nevű jelátviteli komplexszel, amelyet a TGF-béta irányít. Az RREB1 gátlása egér modellszervezetekben gátolta az áttétképződési folyamatot, ami arra utal, hogy ez egy potenciális új gyógyszercélpont lehet; mind a tüdőrákban, mind a kapcsolódó betegségekben, például a tüdőfibrózisban.
Régóta ismert, hogy a TGF-béta jelátviteli útvonal elősegíti a károsodások helyreállítását és elnyomja a tumorok kialakulását az egészséges szövetekben, de olyan esetekben, amikor a tumorok növekedni tudnak, elősegíti az áttétképződést. Ez volt az a kérdés, amit a kutatók mindenképpen meg akartak válaszolni: hogyan lehetséges, hogy az áttétképződés képes valamit, ami normális esetben a szövetek egészségének megőrzése érdekében van jelen, eltéríteni, és a metasztázis elősegítésére használni?
A tüdő adenokarcinóma mellett a TGF-béta által vezérelt tüdőfibrózis is több százezer embert érint világszerte. Bár a TGF-béta célzott kezelése ígéretesnek tűnik, a TGF-béta-gátlók hosszú távú alkalmazása az áttétes rák vagy a fibrózis kezelésére jelentős mellékhatásokkal járhat, így például az immunrendszer hiperaktivitásához vezethet.
“Ezért kerestünk olyan módszereket, amelyekkel a TGF-béta jelátviteli útvonalat “csak részmunkaidőben” vagy valamilyen korlátozott módon lehet megcélozni” – fejtette ki Joan Massagué professzor, a cikk társszerzője. “A mostani kutatás során felfedeztünk egy ígéretes jelöltet az ilyen típusú beavatkozásra, mivel csak egy olyan partnerjelre összpontosítottunk, amelyről most már tudjuk, hogy az áttétképzéshez és a fibrózis kialakulásához is szükséges.”
Ez a kutatás része a Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) szélesebb körű onkológiai programjának, amelynek célja, hogy új megvilágításba helyezze a rák progressziójának és metasztázisának mechanizmusait.
“A rák és az a környezet, amelyben növekszik, azaz a tumor mikrokörnyezete közötti kölcsönhatásokat vizsgálva kezdtük el feltárni, hogy a tumorokat hogyan irányítják bizonyos specifikus szignálok, amelyek előre meghatározott válaszmintákat tartalmaznak arra vonatkozóan, hogy megváltoztassák a rákos sejt és a közeli sejtek viselkedését” – összegzett dr. Massagué. “Ebben az esetben a közeli sejtek közé tartoznak a kollagénrostokat termelő fibroblasztok. Az ehhez hasonló tanulmányok, amelyek az áttétképződés mögött álló tényezőket próbálják meg pontosan feltárni, rávilágítanak arra, hogyan zajlik a szövetek általános fenntartása és regenerációja egy sérülés után. Ezeket az ismereteket aztán kedvező esetben kiterjeszthetjük más tumortípusokra, a test más szerveire, ahol áttétek alakulnak ki, így a fibrózis más formáira is.”
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Study reveals key signaling pathways driving lung cancer metastasis
TGF-β and RAS jointly unmask primed enhancers to drive metastasis
Irodalmi hivatkozás:
Lee, J. H., et al. (2024) TGF-β and RAS jointly unmask primed enhancers to drive metastasis. Cell. doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.014.
