HPV-pozitív száj- és garatüregi carcinoma: a kezelés és a prognózis szisztematikus áttekintése

A humán papillómavírus- (HPV+) pozitív fej-nyaki laphámrákok (HNSCC, head and neck squamous cell carcinoma) incidenciája emelkedő tendenciát mutat az Egyesült Államokban és világszerte egyaránt. Bár a HNSCC előfordulási gyakorisága az USA-ban összességében csökkent a dohányzás visszaszorulásának köszönhetően, a HPV+ HNSCC – és ezen belül is elsősorban a HPV-pozitív fej-nyaki laphámrákok (OPSCC, oropharyngeal squamous cell carcinoma) − incidenciája továbbra is emelkedik. Miközben a HPV+ HNSCC prevalenciája az 1980-as évek elején 16% volt, a legfrissebb tanulmányok már 60%-os értékeket jeleznek. Az emelkedés pontos oka egyelőre még nem tisztázott, de szerepet játszhat benne a szexuális magatartásformák megváltozása (ezen belül az orális szex terjedése), az orális és genitális partnerek élethosszra vonatkoztatott számának növekedése, az orális és vaginális szex megkezdésének koraibb életkorra tolódása, valamint a kórelőzményben szereplő, nemi úton terjedő fertőzések gyakoribbá válása. A HPV+ HNSCC-betegek egyedülálló demográfiai jellemzőket mutatnak, melyek alapvetően különböznek a HNSCC-betegek klasszikus populációjának jellemzőitől (erős dohányos, alkoholt nagy mennyiségben fogyasztó, alacsonyabb szocioökonómiai státuszú fehér bőrű férfiak). Ezzel szemben a HPV+ HNSCC-betegek fiatalabbak, nem dohányoznak, túlnyomó többségükben házasságban élő, jobb anyagi helyzetű és iskolázottabb fehér bőrű férfiak. Ezen túlmenően arról is beszámoltak, hogy a HPV+ OPSCC jobban reagál a kezelésekre (az alkalmazott terápiás sémától függetlenül), és jobb a teljes túlélés (OS, overall survival) is. Ez a kedvezőbb prognózis a kezelés módjától (sugárkezelés, kemoradioterápia vagy műtét ± besugárzás) függetlenül megfigyelhető. Jóllehet a jelenség háttere még feltárásra vár, az nyilvánvalónak látszik, hogy különböző terápiás stratégiák vezethetnek eredményre a HPV+ OPSCC kezelésében.

Jelenleg is folynak klinikai vizsgálatok annak meghatározására, hogy szólnak-e szakmai érvek a HPV+ OPSCC deeszkalációs terápiás protokolljainak alkalmazása mellett, mivel a bizonyítékok arra utalnak, hogy ezek a betegek jól reagálnak a kemoterápiára és a sugárkezelésre. A deeszkalációs vizsgálatok legfontosabb feladata annak megválaszolása, hogy továbbra is fenntarthatók-e a kiváló túlélési arányok e betegek csoportjában azon igyekezetünkben, hogy minimalizáljuk a kezeléshez társuló toxicitást. Amennyiben bebizonyosodik, hogy ezek a deeszkalációs terápiás protokollok hatásos tumorkontrollt biztosítanak, ennek igen jelentős előnye mutatkozhat a betegek szempontjából, a morbiditás csökkenésében és az életminőség javulásában. Bár a jelenleg folyó deeszkalációs klinikai vizsgálatok eredményei még nem kerültek napvilágra, az elmúlt években számos vizsgálatot végeztek HPV− OPSCC- és HPV+ OPSCC-betegek bevonásával, illetve különféle terápiás sémák alkalmazásával. E vizsgálatok tapasztalatainak szintézise és analízise értékes adatokkal szolgálhatnak a HPV+ OPSCC hatásos kezelésének kialakításához.

A HPV+ OPSCC kezelésének és prognózisának szisztematikus áttekintése hozzásegíthet bennünket a betegség alaposabb megértéséhez, ami potenciálisan hatással lehet a mostaninál hatásosabb kezelési módok kifejlesztésére. Az itt bemutatott szisztematikus áttekintés célja a jelenleg rendelkezésre álló szakirodalmi adatok áttekintése a HPV+ OPSCC terápiáját és prognózisát illetően.

Elsődleges célkitűzések: 1) a primeren műtéttel vs. primeren besugárzással kezelt esetek kimenetelének összehasonlítása; és 2) annak tisztázása, hogy a kezelés módja (primer műtét vs. primer sugárkezelés) befolyásolja-e a túlélési arányokat.

Betegek és módszerek

A PubMed és a Cochrane Library angol nyelvű publikációt tekintették át a 2000. január 1. és 2014. október 21. közötti időszakra vonatkozóan. A HNSCC HPV-státusza általában nem szerepelt a Gillison és munkatársai által 2000-ben közreadott tanulmány előtt megjelent közleményekben, ezért az erre vonatkozó keresés nem volt követelmény a 2000 előtt megjelent vizsgálatok esetében. Az alábbi kifejezések mentén végezték a keresést: (((((‘‘Head and Neck Neoplasms’’[Mesh] OR ‘‘head and neck cancer’’ OR ‘‘Oropharyngeal cancer’’))) AND ((‘‘Papillomavirus Infections’’[Mesh] OR (Papillomavirus AND human) OR HPV)))) OR hpv head neck cancer. Akkor választottak be egy vizsgálatot az elemzésbe, ha obszervációs retrospektív vagy prospektív vizsgálat volt fej-nyaki rákban szenvedő betegek bevonásával, és szerepeltek benne a daganat HPV-státuszára, a terápiás sémára és a túlélési kimenetelekre vonatkozó adatok legalább 2 éves utánkövetés alapján. Kizárási kritériumnak tekintették, ha nem volt ismert a HPV-státusz, ha a szerzők OPSCC-n kívül már tumortípusokat is figyelembe vettek a kimenetelek elemzésekor, ha nem volt információ az alkalmazott terápiás sémáról, és/vagy nem adták meg a túlélési kimeneteleket. Nem vették be az elemzésbe a recidív/metasztatikus OPSCC-eseteket feldolgozó vizsgálatokat sem.

A terápiás sémákat két csoportba sorolták: 1) az elsődleges tumor primeren sebészeti reszekciója (nyitott, transzorális lézeres mikrosebészet vagy transzorális robottechnikai műtét) ± posztoperatív sugárkezelés és 2) primeren besurgárzás ± kemoterápia. Nem vették figyelembe azokat a vizsgálatokat, melyekben recidív tumor kezelésére és/vagy mentő („salvage”) műtétre volt szükség.

Az alábbi adatokat gyűjtötték ki: közlemény megjelenésének éve, vizsgálat résztvevőinek száma, HPV+ OPSCC-betegek aránya, T és N stádium, primer lokalizáció, kezelés típusa és túlélés (OS, betegségspecifikus túlélés [DSS, disease-specific survival] és/vagy progressziómentes túlélés [PFS, progression-free survival). Tekintettel arra, hogy a p16 a HPV kiegészítő markere, és erre vonatkozó adatok a közlemények nagyobb részében voltak fellelhetőek, az áttekintés céljából a p16-pozitivitást egyenértékűnek tekintették a HPV-pozitivitással.

Eredmények

Ötvenhat közlemény felelt meg a beválasztási kritériumoknak. A HPV-analízisben a műtét vs. sugárkezelés összehasonlítására vonatkozó nem korrigált kockázati arány (HR, hazard ratio) 1,33-nak adódott. A HPV− OPSCC-re vonatkozó HR a primeren besugárzással kezelt betegek csoportjában magasabb volt, mint a sebészeti reszekcióra került betegek körében.

Következtetések

A bemutatott tanulmány HPV+ OPSCC prognózisát és kimenetelét elemezte a kezelés módjának függvényében (primer műtét vs. primer radioterápia). A 2000 és 2014 közötti időszakból 56, a beválasztási kritériumnak megfelelő közlemény adatait dolgozták fel. A HR-érték meghatározása során kilenc befolyásoló tényezőt vettek figyelembe: követési idő, a tonsillák érintettségének mértéke, a nyelvgyök érintettségének mértéke, az érintettség mértéke más lokalizációkban, a III. és IV. stádiumú esetek aránya, átlagéletkor, a T3 és T4 stádium aránya, a kifejezett nyirokcsomó-érintettséggel kísért tumorok aránya és a dohányos betegek aránya. A p16+ OPSCC eseteiben a radioterápia és műtét összehasonlítására vonatkozó HR-értékek csaknem minden kovariáns esetében 1-nél nagyobbnak adódtak (műtét esetében magasabb HR, mint radioterápia esetében), illetve egyik HR-érték sem bizonyult statisztikailag szignifikánsnak p<0,05 mellett. A p16− OPSCC lényegesen rosszabb kimeneteleket ígér, ha primeren radioterápia történik, mint a primer reszekcióval kezelt esetekben. A p16+ OPSCC kezelése kevesebb nem kívánt eseménnyel járt (halálozás, a betegség progressziója/recidívája), szemben a p16− OPSCC-esetekkel.

Forrás: Wang MB, et al. HPV-positive oropharyngeal carcinoma: A systematic review of treatment and Prognosis.Otolaryngol Head Neck Surg. 2015;153:758−769.