Génterápiás eljárás Zellweger-szindróma kezelésében
Az új bázisszerkesztő módszerek alkalmasak a PEX1 gén hibáinak korrigálására, így több peroxiszomális eredetű betegség terápiájában is alkalmazhatók.
A 2025-ben született KJ Muldoon volt az első beteg, aki személyre szabott génszerkesztő kezelést kapott, és ez a beavatkozás nagy valószínűséggel megmentette az életét. A terápia azonban nem egyik napról a másikra született: olyan tudományos eredmények előzték meg, amelyek évekkel korábban indultak el. Ezek közül az egyik legfontosabb a 2016-ban David Liu és kutatócsoportja által kidolgozott bázisszerkesztési módszer volt, amely lehetővé teszi egyetlen DNS‑bázis precíz módosítását – ezt alkalmazták KJ Muldoon életveszélyes mutációjának kijavítására.
A másik kulcsfontosságú előrelépést egy speciális dezamináz enzim változat kifejlesztése jelentette. Ez az enzim alakítja át a kóros DNS‑bázist egészséges formára. A megfelelő dezamináz azonosítására irányuló munka 2020-ban kezdődött Liu laboratóriuma, a Jackson Laboratory és a Dél‑Kaliforniai Egyetem kutatóinak együttműködésében. A Nature Biomedical Engineering folyóiratban most megjelent eredmények annyira meggyőzőek voltak, hogy Liu már a publikáció előtt azt javasolta a csecsemő kezelőorvosainak: ugyanezt az enzimváltozatot használják a gyermek mutációjának kijavítására.
A friss tanulmányban Liu és munkatársai kimutatták, hogy a bázisszerkesztés alkalmas a PEX1 gén hibáinak korrigálására is. Ezek a mutációk a Zellweger-spektrum zavar kialakulásáért felelősek, amely ritka, súlyos, májat és agyat érintő anyagcserebetegség. A kutatók egérmodellben bizonyították, hogy a módosított PEX1 gén helyreállítja a májműködést és a peroxiszómák aktivitását. A peroxiszómák olyan sejtszervecskék, amelyek a káros anyagcsere‑termékek lebontásáért felelősek, és működésük a PEX1 mutáció következtében súlyosan károsodik.
A vizsgálat során két különböző bázisszerkesztőt teszteltek: az ABE8e nevű enzimet és annak módosított változatát, az ABE8e‑V106W‑t. Mindkettő hatékonyan javította a PEX1 mutációt, de az ABE8e‑V106W jobban tolerálható volt, és kevesebb off‑target módosítást okozott. Amikor a csecsemő egyik kezelőorvosa, Kiran Musunuru tanácsot kért Liu-tól, melyik dezaminázt használják a gyermek terápiájához, Liu az ABE8e‑V106W mellett döntött.
Liu szerint ez az enzimváltozat „arany középút”: kellően hatékony a kóros mutáció kijavításában, ugyanakkor minimálisra csökkenti a nem célzott, akaratlan génszerkesztések kockázatát. Hangsúlyozta, hogy bár a Zellweger-szindróma egérmodelljének megmentése elsőre távolinak tűnhet egy teljesen más betegségben szenvedő csecsemő kezelésétől, valójában döntő szerepet játszott abban, hogy KJ időben megkaphatta a számára megfelelő terápiát. A tudomány egymásra épülő eredményei és a kutatók közötti gyors információmegosztás tették ezt lehetővé.
A mostani eredmények új utat nyitnak a Zellweger‑spektrum zavar genetikai okának célzott kezeléséhez. A betegség Észak-Amerikában 50–90 ezer újszülöttből egyet érint, és jelenleg nincs olyan terápia, amely a kiváltó genetikai hibát célozná. A projekt vezető kutatója, Xin Daniel Gao szerint a leggyakoribb PEX1 mutáció kijavítása csak az első lépés: a precíziós génszerkesztés más ritka peroxiszomális betegségek kezelésében is áttörést hozhat.
A Jackson Laboratory kutatója, Cat Lutz kiemelte, hogy a vizsgálat során létrehozott egérmodell rendkívül hűen tükrözi az emberi betegség jellemzőit, így a hosszú láncú zsírsavak kóros felhalmozódását is. Ez erős alapot ad ahhoz, hogy a módszer később klinikai vizsgálatokban is tesztelhető legyen.
A kutatók újszülött és idősebb egereket is kezeltek bázisszerkesztő enzimekkel, amelyeket adeno‑asszociált vírusok (AAV-k) juttattak el a májsejtekbe. A szerkesztés a májsejtek mintegy 60%-ában korrigálta a hibás PEX1 gént, ami elegendő volt a peroxiszómák működésének helyreállításához és a toxikus anyagcsere-termékek csökkenéséhez. A hatékonyság idővel tovább nőtt: alacsonyabb dózis is elérte ugyanazt a javulást, mint a kezdetben alkalmazott magasabb adag.
A humán alkalmazás felé vezető út azonban további kutatást igényel. A bázisszerkesztő rendszer lipid nanorészecskékbe csomagolva is működőképesnek bizonyult, ami azért fontos, mert ilyen hordozókat már több emberi kezelésben is alkalmaznak – köztük az említett KJ Muldoon terápiájában is. A Zellweger-szindróma célzott kezeléséhez azonban még optimalizálni kell ezt a megoldást.
Liu hosszú távú célja, hogy a személyre szabott génszerkesztő terápiák szélesebb körben is elérhetővé váljanak a Broad Institute újonnan alapított Génsebészeti Központján keresztül. A klinikai vizsgálatok felé vezető út alapfeltétele, hogy az állatmodellekben már sikeresen bizonyítható legyen a kóros mutáció kijavítása és a betegség részleges vagy teljes enyhülése.
A kutatás társszerzője, Joe Hacia szerint sürgető szükség van olyan célzott terápiákra, amelyek a több ezer genetikai betegség valódi okát kezelik. A Zellweger‑szindrómában szenvedő gyermekek gyakran súlyos májkárosodástól szenvednek, ami ismételt kórházi kezelésekhez és jelentősen rövidebb élettartamhoz vezet. A kutatók reményei szerint a mostani eredmények olyan klinikai vizsgálatok elindításához kövezhetik ki az utat, amelyek nyomán kifejlesztett terápiás eljárások egyszer majd képesek lehetnek megváltoztatni ezeknek a betegeknek a kilátásait.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Base editing repairs mutation and liver function in mouse model of Zellweger spectrum disorder
Irodalmi hivatkozás:
Xin D. Gao et al, In vivo base editing rescues liver pathophysiology and peroxisome dysfunction in a mouse model of Zellweger spectrum disorder, Nature Biomedical Engineering (2026). DOI: 10.1038/s41551-026-01651-5
