Tudomány
Fehérjebontás és daganatképződés
2009. november 25. 14:17
Avram Hershko, Magyarországon született izraeli kutató, 2009 októberében Balatonfüreden, a XVI. Magyarországi Egészségügyi Napokon tartott előadást. A tudós 2004-ben kapott kémiai Nobel-díjat a test fehérjéinek lebomlását vizsgáló kutatásaiért, az ubikvitin-mediálta fehérjebomlás felfedezéséért. Az előadás egy részletét az alábbiakban olvashatják.
A fehérjelebontás nemcsak érdekes, de fontos kutatási terület is. Mégpedig azért fontos, mert egyrészt mindig vannak sérült (abnormális) fehérjék, amelyeket a sejteknek le kell bontaniuk – és ez minden egészséges szervezetben lejátszódik. A fehérjelebontás megfelelő működése szavatolja például, hogy nincs mindannyiunknak Parkinson-betegsége, ugyanis a Parkinson-kórt a sérült, a sejtben maradt fehérjék okozzák.
A sejtekben azonban nemcsak az abnormális, hanem a normális fehérjéket is le kell bontani. A fehérjéknek szabályozó szerepük is van; ezeket a szabályozó fehérjéket valahogyan ki és be kell kapcsolni. A jobb illusztrálás érdekében a sejtet egy nagy filharmonikus zenekarhoz hasonlítanám. Akár a sejtben, a filharmonikus zenekarban is mindenkinek tudnia kell, mikor kell belépnie, továbbá a sok zenésznek együtt kell játszania, valamint azt is pontosan tudniuk szükséges, mikor kell abbahagyni az adott szólamot. A zenei hasonlatnál maradva, az éppen aktuális szólam befejezéséért szintén a fehérjelebontás felelős. Vegyünk például egy olyan fehérjét, amely a mi elképzelt zenekarunkban a trombitás szerepét tölti be. Amennyiben a trombitás nem hagyná abba a saját szólamát a megfelelő időben, akkor az egész szimfóniát elrontaná. A normál fehérjék esetében ezt a fajta megállítást is a fehérjelebontás végzi.
Azt már korábban is tudtuk, hogy a proteinlebontás rendkívül fontos folyamat, de nem ismertük, hogyan megy végbe. Az évtizedek folyamán azt a kérdést vizsgáltuk, hogy a sejt honnan ismeri fel a sok tízezer fehérje közül, hogy melyiket kell – szabályozott módon – lebontania. A kutatás legelején rájöttünk arra, hogy a sejtben zajló fehérjelebontás különleges folyamat, mert ehhez energiára van szükség. Ugyanis a szervezetünkben másfajta fehérjelebontás is zajlik, például, amikor húst fogyasztunk, akkor az emésztőrendszerünkben (gyomor, bél) a fehérjéből álló hús az emésztőenzimeink által lebontásra kerül. Ám ehhez nem kell külön energiát befektetnie testünknek. Saját izraeli kutatásunk során találtuk meg azt az icipici kis fehérjét, az ubikvitint, amely ehhez az energiafüggő fehérjelebontáshoz szükséges.
Természetesen először még nem sejtettük, hogy ez a kis fehérje – az ubikvitin – hogyan működik, de idővel rájöttünk, hogy hozzákapcsolódik azon fehérjékhez, amelyeket a sejtnek le kell bontania. Tehát az ubikvitin egy jelölő szerepet tölt be – megmutatja a sejtnek, hogy az adott fehérjére már nincs szüksége –, így aztán akár halálcsóknak is hívhatnánk. A sejt ugyanis tovább tud élni a fehérjelebontás által. A következő évtizedet arra használtuk fel, hogy megvizsgáltuk, miként működik ez a folyamat. Az ubikvitin úgy néz ki, mint egy alma, és rendelkezik egy „szárral”. E szabad véggel kapcsolódik a lebontandó fehérjéhez, ezáltal kijelölve a halálra. Újabb tíz évünkbe telt, míg ezt a folyamatot felfedeztük és leírtuk.
Anélkül, hogy túlságosan a részletekbe mennék, röviden ismertetem magát a folyamatot. Az első rész a halálra való kijelölés szakasza, amikor a – nem is egy, hanem több – ubikvitin hozzákapcsolódik ahhoz a fehérjéhez, amelyet le kell bontani. A második rész pedig maga a felbontási folyamat. Azt a fehérjét, amelyhez az ubikvitin fehérjék hozzákapcsolódtak a proteoszóma molekulák lebontják, szétvagdossák. A protazon – jó mészárosként – csak olyan fehérjéknek esik neki, amelyeket az ubikvitinek kijelöltek felbontásra, és alkotóelemeikre, aminosavakra bontja azokat.
Az 1990-es évekre megismertük már, hogyan megy végbe a folyamat, de nem tudtuk, mi a szerepe. A legutóbbi évtizedben az ubikvitin rendszer sejtosztódás irányításában játszott szerepével kezdtünk foglalkozni. A sejtek osztódása szigorúan szabályozott ciklus szerint zajlik. Amennyiben egy sejtosztódási folyamat „elszabadul”, akkor rákbetegségek alakulnak ki. A daganatképződés tulajdonképpen nem más, mint egy ellenőrzésen kívül került, szabályozatlan sejtosztódás. Érdekesnek tűnt számunkra, hogy az ubikvitin hogyan alakítja a sejtosztódást.
Kutatásaink során azt találtuk, hogy a szabályozott fehérjék nagyon fontos szerepet játszanak a sejtosztódás irányításában. Ha a különböző szabályozó fehérjék nem kerülnek időben felbontásra, akkor nem állítják le a sejtosztódást. Ahogy korábban említettem, ha a sejtosztódás nem áll le, akkor elszabadul, és ez a folyamat daganat kialakulásához vezethet. Ez az a terület – a sejtosztódás leállítása és indítása –, ahol elkezdtük vizsgálni az ubikvitin által vezérelt fehérjelebontás szerepét. Ahogy az lenni szokott, először csak engem érdekelt ez a terület, majd számos más kutató is felfigyelt rá, és közülük sokan elkezdtek foglalkozni ezzel. Mi azt tapasztaltuk, hogy az ubikvitin abnormalitása, kóros működése, végső soron az „elromlása” felelős számos betegség – többféle rák, neurodegeneratív betegségek, a Parkinson-, az Alzheimer- és a Huntington-kór, továbbá az Angelman-szindróma – kialakulásáért. Ebben az esetben rendellenes fehérjék keletkeznek a sejtekben, amelyek nem kerülnek lebontásra. Felismertük, hogy bizonyos mentális retardációk, például az Angelman-szindróma és más vírusos megbetegedések esetében egyaránt az ubikvitin rendszer kóros működése a felelős.
Mindaz a kutatási tömeg, a rengeteg összegyűlt anyag, amely az ubikvitinről rendelkezésünkre áll, örömmel jelenthetem ki, konkrét gyógyszerek kifejlesztéséhez is vezetett. Az egyik ilyen kézzelfogható eredmény a Velcade (Bortezomib, PS-341) nevű (de más neveken is forgalmazzák) gyógyszer elkészítése, amelyet az USA Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) 2003-ban jóváhagyott. E gyógyszer működése abból áll, hogy a fehérjefelbontás során leállítja a proteoszómát, a „mészárost”. Természetesen a proteoszóma megsemmisítő tevékenységét nem lehet teljes mértékben megszüntetni, hiszen a normális fehérjelebontásra a szervezetünknek szüksége van. Azonban a proteoszóma részleges letiltása is gyógyító hatású lehet bizonyos daganatos megbetegedések esetében. A Velcade-et elsősorban a csontvelőrák gyógyításában alkalmazzák. A szer megakadályozza a myeloma sejtek elszaporodását, és elősegíti az elpusztításukat. A Velcade bizonyos sejtlimfómák esetében is hatásosnak bizonyult. Nem győzöm eléggé hangsúlyozni a Velcade forradalmi jelentőségét: azon daganatos betegek, akiket gyors halálra ítélt a csontvelőrák, mostantól kezdve nagyobb eséllyel élhetik túl ezt a kórt. Sőt, nem csak túlélhetik, hanem akár tünetmentesek lehetnek. Tapasztalatok alapján, az ötéves szimptómamentes túlélési arány hatvan százalékra emelkedett. A Velcade az első gyógyszer, amely az ubikvitin rendszerre irányul, de rengeteg gyógyszercég fejleszt már olyan szereket, amelyek szintén ezen elvre építenek.
A sejtekben azonban nemcsak az abnormális, hanem a normális fehérjéket is le kell bontani. A fehérjéknek szabályozó szerepük is van; ezeket a szabályozó fehérjéket valahogyan ki és be kell kapcsolni. A jobb illusztrálás érdekében a sejtet egy nagy filharmonikus zenekarhoz hasonlítanám. Akár a sejtben, a filharmonikus zenekarban is mindenkinek tudnia kell, mikor kell belépnie, továbbá a sok zenésznek együtt kell játszania, valamint azt is pontosan tudniuk szükséges, mikor kell abbahagyni az adott szólamot. A zenei hasonlatnál maradva, az éppen aktuális szólam befejezéséért szintén a fehérjelebontás felelős. Vegyünk például egy olyan fehérjét, amely a mi elképzelt zenekarunkban a trombitás szerepét tölti be. Amennyiben a trombitás nem hagyná abba a saját szólamát a megfelelő időben, akkor az egész szimfóniát elrontaná. A normál fehérjék esetében ezt a fajta megállítást is a fehérjelebontás végzi.
Azt már korábban is tudtuk, hogy a proteinlebontás rendkívül fontos folyamat, de nem ismertük, hogyan megy végbe. Az évtizedek folyamán azt a kérdést vizsgáltuk, hogy a sejt honnan ismeri fel a sok tízezer fehérje közül, hogy melyiket kell – szabályozott módon – lebontania. A kutatás legelején rájöttünk arra, hogy a sejtben zajló fehérjelebontás különleges folyamat, mert ehhez energiára van szükség. Ugyanis a szervezetünkben másfajta fehérjelebontás is zajlik, például, amikor húst fogyasztunk, akkor az emésztőrendszerünkben (gyomor, bél) a fehérjéből álló hús az emésztőenzimeink által lebontásra kerül. Ám ehhez nem kell külön energiát befektetnie testünknek. Saját izraeli kutatásunk során találtuk meg azt az icipici kis fehérjét, az ubikvitint, amely ehhez az energiafüggő fehérjelebontáshoz szükséges.
Természetesen először még nem sejtettük, hogy ez a kis fehérje – az ubikvitin – hogyan működik, de idővel rájöttünk, hogy hozzákapcsolódik azon fehérjékhez, amelyeket a sejtnek le kell bontania. Tehát az ubikvitin egy jelölő szerepet tölt be – megmutatja a sejtnek, hogy az adott fehérjére már nincs szüksége –, így aztán akár halálcsóknak is hívhatnánk. A sejt ugyanis tovább tud élni a fehérjelebontás által. A következő évtizedet arra használtuk fel, hogy megvizsgáltuk, miként működik ez a folyamat. Az ubikvitin úgy néz ki, mint egy alma, és rendelkezik egy „szárral”. E szabad véggel kapcsolódik a lebontandó fehérjéhez, ezáltal kijelölve a halálra. Újabb tíz évünkbe telt, míg ezt a folyamatot felfedeztük és leírtuk.
Anélkül, hogy túlságosan a részletekbe mennék, röviden ismertetem magát a folyamatot. Az első rész a halálra való kijelölés szakasza, amikor a – nem is egy, hanem több – ubikvitin hozzákapcsolódik ahhoz a fehérjéhez, amelyet le kell bontani. A második rész pedig maga a felbontási folyamat. Azt a fehérjét, amelyhez az ubikvitin fehérjék hozzákapcsolódtak a proteoszóma molekulák lebontják, szétvagdossák. A protazon – jó mészárosként – csak olyan fehérjéknek esik neki, amelyeket az ubikvitinek kijelöltek felbontásra, és alkotóelemeikre, aminosavakra bontja azokat.
Az 1990-es évekre megismertük már, hogyan megy végbe a folyamat, de nem tudtuk, mi a szerepe. A legutóbbi évtizedben az ubikvitin rendszer sejtosztódás irányításában játszott szerepével kezdtünk foglalkozni. A sejtek osztódása szigorúan szabályozott ciklus szerint zajlik. Amennyiben egy sejtosztódási folyamat „elszabadul”, akkor rákbetegségek alakulnak ki. A daganatképződés tulajdonképpen nem más, mint egy ellenőrzésen kívül került, szabályozatlan sejtosztódás. Érdekesnek tűnt számunkra, hogy az ubikvitin hogyan alakítja a sejtosztódást.
Kutatásaink során azt találtuk, hogy a szabályozott fehérjék nagyon fontos szerepet játszanak a sejtosztódás irányításában. Ha a különböző szabályozó fehérjék nem kerülnek időben felbontásra, akkor nem állítják le a sejtosztódást. Ahogy korábban említettem, ha a sejtosztódás nem áll le, akkor elszabadul, és ez a folyamat daganat kialakulásához vezethet. Ez az a terület – a sejtosztódás leállítása és indítása –, ahol elkezdtük vizsgálni az ubikvitin által vezérelt fehérjelebontás szerepét. Ahogy az lenni szokott, először csak engem érdekelt ez a terület, majd számos más kutató is felfigyelt rá, és közülük sokan elkezdtek foglalkozni ezzel. Mi azt tapasztaltuk, hogy az ubikvitin abnormalitása, kóros működése, végső soron az „elromlása” felelős számos betegség – többféle rák, neurodegeneratív betegségek, a Parkinson-, az Alzheimer- és a Huntington-kór, továbbá az Angelman-szindróma – kialakulásáért. Ebben az esetben rendellenes fehérjék keletkeznek a sejtekben, amelyek nem kerülnek lebontásra. Felismertük, hogy bizonyos mentális retardációk, például az Angelman-szindróma és más vírusos megbetegedések esetében egyaránt az ubikvitin rendszer kóros működése a felelős.
Mindaz a kutatási tömeg, a rengeteg összegyűlt anyag, amely az ubikvitinről rendelkezésünkre áll, örömmel jelenthetem ki, konkrét gyógyszerek kifejlesztéséhez is vezetett. Az egyik ilyen kézzelfogható eredmény a Velcade (Bortezomib, PS-341) nevű (de más neveken is forgalmazzák) gyógyszer elkészítése, amelyet az USA Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) 2003-ban jóváhagyott. E gyógyszer működése abból áll, hogy a fehérjefelbontás során leállítja a proteoszómát, a „mészárost”. Természetesen a proteoszóma megsemmisítő tevékenységét nem lehet teljes mértékben megszüntetni, hiszen a normális fehérjelebontásra a szervezetünknek szüksége van. Azonban a proteoszóma részleges letiltása is gyógyító hatású lehet bizonyos daganatos megbetegedések esetében. A Velcade-et elsősorban a csontvelőrák gyógyításában alkalmazzák. A szer megakadályozza a myeloma sejtek elszaporodását, és elősegíti az elpusztításukat. A Velcade bizonyos sejtlimfómák esetében is hatásosnak bizonyult. Nem győzöm eléggé hangsúlyozni a Velcade forradalmi jelentőségét: azon daganatos betegek, akiket gyors halálra ítélt a csontvelőrák, mostantól kezdve nagyobb eséllyel élhetik túl ezt a kórt. Sőt, nem csak túlélhetik, hanem akár tünetmentesek lehetnek. Tapasztalatok alapján, az ötéves szimptómamentes túlélési arány hatvan százalékra emelkedett. A Velcade az első gyógyszer, amely az ubikvitin rendszerre irányul, de rengeteg gyógyszercég fejleszt már olyan szereket, amelyek szintén ezen elvre építenek.
Bene Zsolt, Egészségügyi Gazdasági Szemle
