Fagyasztott vs. friss székletmikróba-transzplantáció rekurrens Clostridium difficile-fertőzésben

A Clostridium difficile-infekció (CDI) jelentős klinikai és gazdasági probléma, melynek hagyományos kezelésében egyre növekszik a terápiás kudarc aránya, illetve mind nagyobb számban fordulnak elő rekurrens fertőzések az első kezelést követően: az első recidíva után a betegek több mint 60%-ánál jelentkeznek további epizódok. A rekurrens CDI terápiás lehetőségei meglehetősen korlátozottak, mivel ebben a klinikai szituációban a metronidazol és a vancomycin hatása szuboptimális. Ezen túlmenően többféle lehetőséggel is próbálkoztak, mint amilyen például az orális vancomycin fokozatosan csökkenő vagy pulzáló dózisú adása vagy nem toxikus C. difficile-spórák alkalmazása.

A molekuláris tipizálást alkalmazó kutatások szerint a rekurrens CDI-esetek 10−50%-a inkább reinfekció, mintsem az első fertőzés recidívájának következménye, ami arra utal, hogy a mikróbák egyensúlyának felborulása szerepet játszhat a reinfekció elősegítésében.

A protektív bélmikrobiogram székletmikróbák transzplantációjával (FMT, fecal microbiota transplantation) történő helyreállítása ígéretes eredményeket hozott: adatok utalnak arra, hogy az FMT hatásos lehet a rekurrens CDI kezelésében. A beöntés formájában alkalmazott FMT kiváló gyógyulási arányokat eredményezett, egyben a beteg számára kényelmesebb módszert kínál, mint az alternatív lehetőségek, például a nazogasztrikus csövön keresztül vagy kolonoszkópia útján történő kezelés. E megközelítés során azonban logisztikai problémákat jelenthet a friss anyag előkészítése és alkalmazása. Ezzel szemben a lefagyasztott, majd kiolvasztott (fagyasztott) FMT számos előnnyel kecsegtet: a donor szűrések számának és gyakoriságának csökkenése költségmegtakarítást jelent; a FMT azonnal hozzáférhető; és a FMT olyan intézményekben is alkalmazható, ahol nem áll rendelkezésre helyszíni laboratóriumi meghatározások lehetősége. A korábbi vizsgálatok támogatták a fagyasztott FMT alkalmazását a rekurrens CDI kezelésében, eddig azonban még nem történtek direkt összehasonlítások a friss FMT eredményeivel.

Mindezek ismeretében a jelen tanulmány szerzői kettős vak, véletlen besorolásos klinikai vizsgálatot végeztek annak eldöntésére, hogy a fagyasztott FMT eredményei nem maradnak-e el a friss FMT alkalmazásától a rekurrens vagy refrakter CDI kezelésében.

Betegek és módszerek

A vizsgálatban 18 évesnél idősebb betegek vettek részt, akiknek kórelőzményében rekurrens vagy refrakter CDI szerepelt. CDI-ként definiálták azokat az eseteket, amikor az enzim-immunoassay vagy a polimeráz láncreakció pozitív eredményt adott C. difficile irányában, illetve legalább 48 órán keresztül 24 óra alatt legalább 3 alkalommal ürített a beteg nem formált székletet. Rekurrens CDI-nek tekintették, ha a legalább 10 napos kezelést követő 8 héten belül legalább 48 hétre visszatértek a CDI tünetei. A refrakter CDI definíciója volt CDI-re utaló hasmenés fennállása vagy rosszabbodása mellett az alábbi tünetek legalább egyikének megléte: perzisztáló hasi fájdalom, láz (38,0 °C) vagy 15,0 x 10⁹/l feletti fehérvérsejtszám (legalább 5 napont át napi 4-szer 500 mg orális vancomycin adása ellenére). Egyetlen rekurrens epizód esetén nem kerültek be a vizsgálatba, kivéve a kezelésre refrakter epizód eseteit).

Kizárási kritériumnak számított többek között a neutropenia, a perifériás fehérvérsejtszám jelentős emelkedés vagy toxikus megacolon fennállása. Gyógyultnak tekintették azokat a betegeket, akik a CDI kezelésének lezárása után legalább 3 héten át tünetmentesek maradtak.

Összesen 232 felnőtt beteget vontak be a vizsgálatba 2012 júliusa és 2014 szeptembere között. Randomizációt követően a módosított besorolás szerint 219 beteget vontak be az eredeti besorolás szerinti (mITT, modified intention-to-treat) csoportba (fagyasztott FMT csoport n = 108, friss FMT n = 111), illetve 178 beteget a per-protokoll populációba (fagyasztott FMT n = 91, friss FMT n = 87).

Elsődleges végpontnak tekintették azon esetek számát, ahol a hasmenés klinikai tünetei megszűnnek, és a 13. héten nem volt észlelhető relapszus vagy nem kívánt hatások. A noninferioritás határát 15%-ban jelölték ki.

Eredmények

A vizsgálatba lépéskor nem mutatkozott különbség a két csoport között a kiindulási jellemzőkben, illetve a CDI súlyosságában. Az első FMT előtt medián 48, illetve 52 napon keresztül alkalmaztak antibiotikumot.

A per-protokoll populációban a klinikai gyógyulást mutató betegek aránya fagyasztott FMT alkalmazásakor 83,5%-nak, friss FMT adásakor 85,1%-nak adódott. A mITT populációban a klinikai gyógyulás aránya fagyasztott FMT esetében 75,0%, friss FMT esetén 70,3% volt. A nem kívánt hatások és a súlyos nem kívánt események előfordulása nem különbözött a két kezelési csoportban.

Következtetések

Felnőttek rekurrens vagy refrakter C. difficile-fertőzéseiben fagyasztott FMT alkalmazása mellett nem kisebb a klinikailag gyógyult esetek aránya, mint friss FMT adásakor. A fagyasztott FMT potenciális előnyeinek ismeretében ez a friss FMT ésszerű alternatívája lehet.

Forrás: Lee CH, et al. Frozen vs fresh fecal microbiota transplantation and clinical resolution of diarrhea in patients with recurrent Clostridium difficile infection. A randomized clinical trial. JAMA. 2016;315:142−149. doi:10.1001/jama.2015.18098