Az epeutak bakteriális infekcióinak kezelése

Az epeúti infekciók sebészi és antibiotikus kezelésével kapcsolatban iránymutatónak tekinthető a legutóbb 2013-ban kiadott, revideált Tokyo Guidelines (TG13), amely jóval részletesebben foglalkozik a cholecystitisek és cholangitisek diagnosztikus kritériumaival, súlyosságával, kezelési lehetőségeivel, mint az intraabdominális infekciók teljes spektrumát feldolgozó nemzetközi ajánlások.

Napjainkban a rezisztens kórokozók által okozott fertőzések arányának növekedése következtében egyre nehezebb az empirikus terápiában olyan javaslatot adni, ami megfelelően hatékony, ugyanakkor nem vezet a még működő antibiotikumok veszélyes túlhasználatához.

A következőkben az akut cholecystitis és az akut cholangitis antibiotikum-kezelésének gyakorlatáról lesz szó. (Az összes cholecystitis 10 százalékát teszi ki az acalculosus cholecystitis, ennek tárgyalása meghaladja a közlemény kereteit.)

Akut cholecystitis

Az akut cholecystitis leggyakoribb oka az epekövesség. A ductus cysticus inkomplett, rövid ideig tartó elzáródása görcsöket vált ki, a tartós elzáródás cholecystitis kialakulásához vezet. Az első 2–4 napban többnyire csak inflammáció, nem bakteriális gyulladás lép fel, melyet néhány nap múlva az epehólyag falának necrosisa és bakteriális gyulladás követ. Az összes eset 6 százaléka súlyos; a modern terápiás elvek mellett a halálozás kevesebb mint 1 százalék. 

A diagnózis három alapon nyugszik: lokális jelek (Murphy-jel, jobb bordaív alatti terime vagy fájdalom), gyulladás jelei (emelkedett fehérvérsejtszám, CRP, láz), és pozitív, cholecystitisre utaló ultrahang-elváltozás.

A TG13 ajánlás fontos eleme, hogy klinikai és laboratóriumi paraméterek alapján 3 súlyossági kategóriát határoz meg, amelyek részben a sebészi intervenció, részben az empirikus antibiotikum-kezelés alapjául szolgálhatnak (1. táblázat).

A III., súlyos kategóriába azok a cholecystitisek kerültek, amelyeket súlyos szepszis, illetve szeptikus shock, azaz többszervi elégtelenség kísér (az összes eset 1–6%-a). A II. súlyossági kategóriában többszervi elégtelenség még nem jelent meg, de kialakulásának esélye, illetve a lokális komplikációk veszélye miatt az állapot azonnali cholecystectomiát vagy drainage-t igényel (25–50%). Az I., enyhe kategória esetén a fentiek hiányoznak, az érintettek lényegében egészséges személyek, akiknél mérsékeltek az inflammációs jelek, nincs szervi elégtelenség és a cholecystectomia biztonságos és alacsony kockázatú beavatkozást jelent (39–68%).

A terápia két meghatározó összetevője a korai cholecystectomia vagy cholecystostomia és a hatékony antibiotikum-kezelés.

Akut cholangitis

Az akut cholangitis leggyakoribb okai az epekövesség és különböző benignus vagy malignus elváltozások, amelyek megnehezítik vagy megakadályozzák az epeelfolyást. A biliaris traktus obstrukciójának két meghatározó következménye van: az epeutak baktériuminváziója és az intraductalis nyomás emelkedése. Ez utóbbi a cholangitist különösen súlyos infekcióvá teszi, miután a fokozott nyomás elősegíti a baktériumok, illetve toxinjaik bejutását a szisztémás és lymphatikus keringésbe, ami részben tályogok, részben a szepszis gyors kialakulásához vezethet. A cholangitis a cholyecystitisnél emiatt sokkal súlyosabb megbetegedés, halálozása 10 százalék körüli.

A diagnózis a gyulladásos jelek (láz, hidegrázás, magas fehérvérsejtszám, CRP), a cholestasis (emelkedett bilirubin- és pozitiv májfunkciós értékek), valamint az epeutak tágulatának, illetve ennek okainak kimutatásán alapszik.

A TG13 ajánlás az akut cholangitis esetében is 3 súlyossági kategóriát különít el, ezekhez illesztett terápiás és intervenciós javaslattal (2. táblázat), kritériumai azonosak a cholecystitis kategóriakritériumaival. A III., legsúlyosabb kategória  intenzív osztályos kezelést igényel a szervi diszfunkció miatt, a II. kategóriába tartozó esetek megfelelő kezelése azért fontos, mert intervenció nélkül könnyen súlyosbodhatnak.

Az epeúti infekciók mikrobiológiája és az etiológiai diagnózis lehetőségei

Az epeúti infekciók kiváltásában a duodenumból ascendáló baktériumok játszanak meghatározó szerepet. Kőmentes állapotban, normál elfolyás esetén az epe gyakorlatilag sterilnek tekinthető, kövesség vagy stent esetén a felszínre tapadó, illetve beépülő baktériumok állandó fertőzésforrást jelentenek.

A kórokozók species szerinti megoszlása és antibiotikum-rezisztenciája igen változó. Mind külföldi, mind hazai vizsgálatok a Gram-negatív bélbaktériumok, elsősorban az E. coli(30–40%), a Klebsiella spp. (10–20%), az Enterobacter spp. (5–8%), illetve a Gram-pozitívok közül az enterococcus speciesek (20–30%) dominanciáját mutatják. Az összesített adatok elemzése során azonban jelentős különbségek fedezhetők fel: a korábbi (1995–2000) felmérésekhez képest nőtt a Gram-negatívok között a multirezisztens kórokozók aránya, és feltehetően emelkedett az enterococcus-infekciók száma. Multirezisztens kórokozóra kell számítani stent behelyezése után; a multirezisztensek aránya minden egyes intervencióval, illetve antibiotikum-kezeléssel nő.

Az esetek 60–70 százalékában egy kórokozót lehet izolálni, a többiben 2-3 kórokozónak is tartható baktérium tenyészik ki. Vegyes flórából jellegzetesen enterococcus és anaerob kórokozó (Clostridium spp., Bacteroides fragilis) tenyészik ki. A vegyes infekciókban részt vevő egyes kórokozók patogenetikai súlya nem tisztázott.

Megfelelő technikával vett epe, illetve vérminta tenyésztése az esetek jelentős részében ad mikrobiológiai diagnózist:

– az epetenyésztési minta pozitivitása cholangitisben 60–90 százalék,

– az epe- (epehólyagfal) tenyésztési minta pozitivitása cholecystitisben 30–50 százalék,

– a hemokultúra pozitivitása cholangitisben 20–70 százalék,

– a hemokultúra pozitivitása cholecystitisben 7–15 százalék.

A fenti magas pozitivitási arány alapján egy epeúti infekciót ellátó intézmény várhatóan ki tudja alakítani az empirikus terápiához fontos adatállományt, annál inkább sajnálatos, hogy az epeúti minták száma Magyarországon több kórházban nem haladja meg az évi 20–30-at.

Antibiotikum-terápia

Az empirikus antibiotikum-terápiának figyelembe kell vennie az infekció által kiváltott szepszis súlyosságát, a szóba jövő patogének spektrumát és a helyi rezisztenciaviszonyokat. Az epeúti infekciók kezelésében alapvető fontosságú a cholecystectomia, illetve az epeúti obstrukció megszüntetése, az antibiotikum-terápia ezt a kezelést egészíti ki. Természetesen az esetek jelentős részében önmagában a szupportív ellátás és az antibiotikum-terápia is sikeres lehet, de súlyos esetekben (II., III. kategóriák) ezek nem elegendőek.

Az antibiotikum-terápia nélkülözhetetlen eszköze a mintavétel, ezért minden cholangitisben hemokultúra, beavatkozáskor epeminta vétele szükséges. Ajánlott cholecystitisben is minta vétele a beavatkozáskor, hemokultúra csak II. és III. súlyossági kategóriában. A mikrobiológiai diagnózis teszi lehetővé szükség esetén a terápia adekvát módosítását, illetve leépítését.

Kiemelt fontosságú a szepszis jeleinek felismerése, a beteg állapotának kiértékelése és az ennek megfelelő ellátás. Súlyos szepszisben, illetve szeptikus shockban a jelenlegi ajánlás szerint a beteg jelentkezésétől számított 1 órán belül meg kell kezdeni az antibiotikum-terápiát, és 12 órán belül el kell végezni az infekció fókuszának eradikálását. Ez az általános javaslat kifejezésre jut a TG13 szervspecifikus ajánlásában. Az infekciók kezelésének alapelveihez tartozik az a konszenzuson alapuló elvárás is, amely szerint súlyos, életveszélyes infekcióban legalább 90–95 százalékos hatékonyságot mutató antibiotikumot (antibiotikum-kombinációt) kell indítani.

Helyi rezisztenciaadatok hiányában az antibiotikum-javaslat kidolgozásában az Országos Epidemiológiai Központ adatbázisából vett összesített és nem mintaspecifikus adatokra kell támaszkodni (3. táblázat).

Az antibiotikum-választást tovább nehezíti az otthon szerzett és nozokomális infekciók kórokozóspektruma és antibiotikum-érzékenysége közötti különbség csökkenése. Jó példa erre az ESBL- (széles spektrumú béta-laktamáz) termelő bélbaktériumok megjelenése olyan betegek epeúti vagy húgyúti infekciójában is, akiknél semmilyen rizikófaktor sem áll fenn. Ez ahhoz vezet, hogy önmagában az infekció, illetve a szepszis súlyossága is indokolhatja nagyobb hatású antibiotikum vagy antibiotikum-kombináció alkalmazását, még akkor is, ha rizikófaktorok hiányában nem feltételezünk multirezisztens kórokozót.

Az epeúti infekciók kezelésében korábban elsősorban használt antibiotikumok hatékonysága a 3. táblázat adatai szerint is jelentősen csökkent az elmúlt 10 évben. Ezek közül kiemelendő az E. coli rezisztenciájának megemelkedése amoxycillin/klavulánsavval, fluorokinolonokkal szemben. Az ESBL-termelő törzsek rezisztensek az összes kefalosporinszármazékkal szemben, és nagy arányban rezisztenciát mutatnak a fluorokinolonok és aminoglikozidok ellen is. Veszélyes újdonság az ESBL-termelő Klebsiella pneumonia rohamos terjedése. Az enterococcusok között arányában nő az Enterococcus faecium előfordulása. Az említett rezisztenciaviszonyok között az amoxycillin/klavulánsav és a fluorokinolonok nem javasolhatók az epeúti infekciók mérsékelten súlyos és súlyos kategóriájában és a kefalosporinok sem a súlyos kategóriában. A carbapenemekkel szemben is rezisztens törzsek esetén colistin javasolt (minimálisan napi 6 millió egység). A terjedő ESBL-termelő Gram-negatívok és enterococcusok miatt szóba jön a tigecyclin alkalmazása is, de elég tapasztalat még nem áll rendelkezésre.

Megdőlt az a korábbi nézet, mely szerint az epével magas koncentrációban ürülő antibiotikumokat kell előnyben részesíteni: jelen tudásunk szerint az antibiotikum-választásnál csak az antibakteriális hatékonyságot kell figyelembe venni, kiderült ugyanis, hogy obstrukció esetén az antibiotikumok kiválasztódása az epével gyakorlatilag megszűnik, csak a vérárammal odajutó antibiotikumra lehet számítani.

Az empirikus terápiára tehető javaslatot a 4. táblázat foglalja össze – ez a TG13 ajánláson alapul a hazai viszonyokra adaptálva.

Az ajánlást természetesen az aktuális intézményi viszonyokra kell adaptálni. Az empirikus kezelést a megérkező mikrobiológiai eredménynek megfelelően módosítani kell, és ebben fontos szempont a terápia egyszerűsítése, illetve leépítése.

Szövődménymentes cholecystectomia után az I. súlyossági kategóriába tartozó betegeknél az antibiotikum-kezelés 24 órán belül leállítható. A többi esetben a javasolt terápiás időtartam a klinikai képtől függően 5–10 nap.

Antibiotikum-profilaxis ERCP végzésekor

Az ERCP kapcsán alkalmazott antibiotikum-profilaxis hasznát egy 2010-ben publikált Cochrane-analízis foglalja össze, amely 9 randomizált vizsgálat eredményeit tekintette át: a profilaxis szignifikánsan csökkentette a bacteriaemiák, a következményes cholangitisek és szepszisek számát, bár a halálozást nem befolyásolta. A nem komplikált, az obstrukciót azonnal megoldó beavatkozások esetén a profilaxis haszna kétséges. Mindezek alapján az antibiotikum-profilaxis különösen súlyos betegekben, illetve komplikált beavatkozások kapcsán javasolható.

Összefoglalás

Az akut cholecystitis és a cholangitis a gyakori és súlyos megbetegedések közé tartozik. A terápia alapját mindkét esetben a sebészi, illetve endoszkópos beavatkozás és a jól megválasztott antibiotikum-kezelés jelenti, aminek szupportív hátterét szükség esetén az intenzív terápia biztosítja. A terápia tervezéséhez figyelembe kell venni az infekció indukálta szepszis súlyosságát, a potenciális kórokozóspektrumot és a helyi antibiotikum-rezisztencia mértékét. A nozokomiális infekciókban nagyobb a multirezisztens kórokozók, elsősorban az ESBL-termelő E. coli-k valószínűsége. Az empirikus terápiának súlyos esetben legalább 90 százalékos hatékonyságot kell biztosítania, ezért ma Magyarországon az epeúti infekciók súlyos, életveszélyes formáiban amoxycillin/klavulánsav, illetve fluorokinolonok nem ajánlhatók, előtérbe került a piperacillin/tazobactam és a carbapenem-származékok alkalmazása. Az epeminta tenyésztése, illetve a hemokultúra eredménye alapján a kezdeti empirikus terápiát módosítani lehet, törekedve az antibiotikum-kezelés egyszerűsítésére.

(Irodalomjegyzék a szerkesztőségben)