Az elhízás és az endokrin diszruptorok

Az endokrin diszruptorok (EDC-k) a környezetben, az élelmiszerekben és a fogyasztói termékekben található olyan anyagok, amelyek beavatkoznak a hormonok bioszintézisébe, anyagcseréjébe vagy működésébe, és ezáltal reprodukciós és metabolikus zavarokat idéznek elő. Az obezogén EDC-k legjelentősebb forrásai az élelmiszerek. Ennek oka részben az EDC-kkel való kontaminálódás, részben pedig a feldolgozott élelmiszerek előállítása és csomagolása során felhasznált anyagok jelenléte. Emellett számos mindennapi használati termék is tartalmaz obezogéneket, amelyek a bőrön keresztül felszívódva jutnak a szervezetbe. 

Endokrin diszruptorok

A több száz vegyületet magába foglaló kategóriába felépítésüket és forrásukat tekintve is változatos anyagok tartoznak.

1. Természetesen előforduló EDC-k

A fitoösztrogének a növényekben természetesen előforduló polifenolos vegyületek, amelyek szerkezeti hasonlóságot mutatnak az ösztradiollal, így pedig ösztrogén és/vagy antiösztrogén hatással rendelkeznek. A leggyakrabban előforduló fitoösztrogének az izoflavonoidok és a lignánok csoportjába tartoznak, ilyenek pl. a genisztein és a coumestrol. A legmagasabb fitoösztrogén szinttel a lenmag és más olajos magvak, illetve a szójabab és a tofu rendelkeznek. A szójababban és termékeiben az izoflavonok, a diófélékben és olajos magvakban pedig a lignánok fordulnak elő a legmagasabb koncentrációban (Kabir et al., 2015). A genisztein és más izoflavonok – amellett, hogy kötődnek az ösztrogénreceptorokhoz – daganatellenes és antiangiogén tulajdonságokkal is rendelkeznek, a geniszteinnek pedig neuroprotektív hatást is tulajdonítanak (Matsuda et al., 2015).

2. Szintetikus EDC-k

 A mezőgazdasági és ipari termelésben használt vegyületek és azok melléktermékei, valamint egyes gyógyszerhatóanyagok szintetikus EDC-knek minősülnek. Ilyenek például a(z)

• ipari oldószerek és kenőanyagok (pl. poliklórozott bifenilek vagy PCB-k, dioxinok)

• műanyagok (pl. biszfenol A)

• lágyítószerek (pl. ftalátok)

• peszticidek (pl. a diklór-difenil-triklór-etán vagy DDT, glifozát, vinklozin)

• gyógyszeripari szerek (pl. a diethylstilbestrol vagy DES).

3. Nehézfémek és félfémek

A talaj nagyarányú nehézfémszennyezése emberi folyamatok, a gyors ütemű urbanizáció és az iparosodás eredménye, ami a környezeti terhelés mellett súlyos egészségügyi kockázatot is jelent(Rai et al., 2019). A lakosság nehézfém-kontaminációja általában a szennyezett élelmiszerek és víz fogyasztásán keresztül, illetve a szennyezett talajjal, porral vagy levegővel való érintkezés következtében valósul meg (Hollins Martin, 2014).

A nehézfémek köztudottan toxikusak az emberi egészségre, endokrinológiai vonatkozásban azonban kisebb számú vizsgálat foglalkozik velük. Egyes nehézfémeknek és félfémeknek – kadmium (Cd), higany (Hg), arzén (As), ólom (Pb), mangán (Mn) és cink (Zn) – hormonrendszert érintő hatásokat is tulajdonítanak. A Cd és a Hg esetében a progeszteronszintézis stimulálásáról számoltak be, míg a kutatások szerint az As, Hg és a Pb negatív hatást gyakorol a spermatogenezisre. Állatkísérletekben a higannyal vagy ólommal kezelt laboratóriumi állatokban a tesztoszteron plazmaszintjének csökkenését tapasztalták, a Cd és a Mn expozíciót pedig a hipotalamusz gonadotropin-szekréciójának megváltoztatásával hozták összefüggésbe (Iavicoli et al., 2009).

A kadmium (Cd) talajban és a vizekben észlelhető megemelkedett koncentrációja ipari szennyező forrásokból (pl. akkumulátorgyártás, nukleáris energiaipar) származik, az általános lakossági expozíció pedig a szennyezett élelmiszerek vagy az e fémet tartalmazó fogyasztási cikkekkel való érintkezés útján (pl. festékek, műanyag) valósul meg. A felnőttek Cd-expozíciója Európában 80%-ban a szennyezett talajon termesztett élelmiszerekből (gabonafélék, burgonya és zöldségek) származik, ami a foszfát műtrágyák használatának köszönhető (Haverinen ez al, 2021). A Cd endokrinrendszerre gyakorolt hatását már számos vizsgálatban kimutatták: patkányoknál a Cd dózisfüggően befolyásolta az agyalapimirigy-hormonok mint a gonadotropin, prolaktin, ACTH, GH és TSH szekréciós mintázatát (Lafuente et al., 2003), sertés granulózasejtekben pedig a progeszteron és az ösztradiol termelődését (Massányi et al., 2000).

A táplálékfelvétel szabályozása

Az energia-egyensúly fenntartása a homeosztatikus szabályozás része, bár a táplálékfelvételt számos más, pszichológiai, szociális és egyéb tényezők is befolyásolják. Jól működő szabályozás mellett az energiamérleg hosszabb távon egyensúlyban van, a zsírszövet tömege viszonylag állandó marad. A táplálkozás összetett folyamatát a hypothalamusban elhelyezkedő központi kapcsoló egység irányítja a hozzá befutó információk alapján. A nucleus arcuatus a hypothalamus bázisán elhelyezkedő mag, amelyben két ellentétes funkciójú sejtpopuláció van: az egyikből a táplálékfelvételt indukáló orexigén, a másikból az azt elutasító anorexigén projekció indul ki. A két populáció neuronjain helyezkednek el a szervezet aktuális tápláltsági állapotát jelző hormonok receptorai. A szabályozásban részt vevő hormonok a leptin, az inzulin és a gyomor-bélrendszeri hormonok mint a cholecystokinin (CCK), a glükagonszerű peptid (GLP1) vagy a ghrelin. A beérkező információk alapján az orexigén és anorexigén pályák más hypothalamikus magokat, illetve a táplálékfelvétel emocionális összetevőiért felelős suprahypothalamicus szintet összekötve hozzák létre azt a központi kapcsoló egységet, amely a táplálékfelvételt, vagy éppen annak visszautasítását koordinálja (Fonyó, 2014).

Az elhízás

A túlsúly – és még inkább az elhízás – a zsírtömeg olyan felszaporodása a szervezetben, amely károsan hat az egészségre, megnöveli a szív- és érrendszeri betegségek, a 2-es típusú diabétesz és más anyagcserezavarok, valamint bizonyos daganatok kockázatát (Afshin et al., 2017). A BMI alapján túlsúlyosnak tekinthető az egyén, ha testtömegindexe 25 vagy afeletti, és elhízottnak, ha eléri a 30-at.

Az elhízás gyakorisága az Egészségügyi Világszervezet (WHO) adatai alapján 1975 óta világszerte csaknem megháromszorozódott, 2016-ban a felnőttek 39%-a volt túlsúlyos és 13%-a elhízott. A legfrissebb, 2019-es adatok alapján Magyarországon a felnőtt férfiak 77%-a, a nőknek pedig 60%-a volt túlsúlyos vagy elhízott (OGyÉI, 2022). Gyermekeknél a túlsúly és az elhízás megállapítására a 2022-ben elfogadott egészségügyi irányelv, „A tápláltsági állapot szűréséről a gyermek-alapellátásban” szolgál. A születéstől 3 éves életkorig a tápláltság alapján veszélyeztetettek felismerésére az Országos Longitudinális Gyermeknövekedés-vizsgálatok adatai alapján kidolgozott testhossz/testmagasság, a testhosszúság/testmagasság szerinti testtömeg, életkor és biológiai nem szerinti referenciaadatok (átlag, szórás és percentilisek) szerinti értékelése javasolt. Ezt követően, 3 éves kortól 18 éves életkorig a tápláltsági szűrésre a testmagasság és a testtömeg mérésén alapuló testtömegindex életkortól és nemtől függő határértékeit tartalmazó hazai referenciatáblázatok használata, a derékkörfogat, valamint a testmagasság életkortól és nemtől függő határértékeit tartalmazó hazai referencia percentilis táblázatok használata javasolt.

A WHO Gyermek tápláltsági állapot vizsgálata (WHO COSI) a 6–9 éves gyermekek tápláltsági állapotát és a gyermekek táplálkozási környezetét monitorozza Európában, hazánk 2019-ben harmadik alkalommal vett részt a felmérésben. A WHO definíciói alapján a fiúk körében a túlsúly és elhízás prevalenciája ebben a korcsoportban 31%, míg a lányok körében 28% volt. A WHO-definíciót alkalmazva Magyarországon a túlsúly és elhízás előfordulási aránya a korosztályban 2016-ban 28,5% volt, míg a hazai határértékek szerint 20,9% (Kovács, 2019).

Az elhízás neuroendokrin háttere

Az elhízás klinikai paradigmája sok éven át az energiabevitel és az energiafelhasználás egyszerű függvénye volt. Az utóbbi években számos más befolyásoló tényező szerepe is bizonyítást nyert, ilyenek pl. a genetika, a terhesség alatti dohányzás, a stressz, a mikrobiom, vagy az étkezések időzítése (Heindel & Blumberg, 2019). Az elmúlt 40 évben az elhízottak arányában megfigyelhető ugrásszerű növekedés azonban nem vezethető vissza kizárólag az olyan életmódbeli tényezőkre, mint a mozgásszegény életmód vagy a túlzott energiabevitel. 

A testtömeg homeosztatikus szabályozása összetett központi idegrendszeri és hormonális szabályozások együtteseként valósul meg, amelynek során az agy hypothalamusban elhelyezkedő energiahomeosztázis rendszere a vérben keringő humorális jelekre reagálva szabályozza a táplálékfelvételt és az energiaráfordítást. Az egyik legjobban tanulmányozott ilyen humorális faktor a főként adipociták által kibocsátott leptin.

A leptin polipeptid hormon, amelynek fő funkciója az energiaraktárak változásainak kommunikációja a központi szabályozás irányába. Plazmában keringő mennyisége az energiaellátottságot tükrözi, szekrécióját több faktor, a zsírszövet mennyisége, a gyulladásos citokinek és számos hormon szabályozza, amelyek közül legjelentősebb az inzulin. A hiperinzulinaemia hosszú távon magasabb leptinszintet eredményez (Nogueiras et al. 2008). A leptinelválasztás és -expresszió cirkadián fluktuációt mutat, és az aktuális táplálékbevitellel is változik. Éhezés során plazmaszintje lecsökken, míg táplálkozás vagy elhízás hatására nő (Münzberg & Morrison, 2015).

A leptint szabályozott transzportrendszer szállítja át a vér-agy gáton, amely független a leptinreceptoroktól. A leptinreceptorok hat izoformája ismert, ezek azonos leptinkötő doménnel rendelkeznek, intracelluláris doménjeikben azonban különböznek. A LEP-Rb felelős a leptin energiahomeosztázisra és más neuroendokrin funkciókra gyakorolt fő hatásaiért. Az agy-gerincvelői folyadékba került leptin a központi idegrendszerben a transzmembrán LEP-Rb-n keresztül hatva módosítja a nucleus arcuatus és a laterális hypothalamus területén található orexigén és anorexigén pályák aktivitását, hatására pedig csökken a táplálékfelvétel és fokozódik az energiafelhasználás (Myers et al., 2010).

A leptin a táplálékfelvétel szabályozása mellett részt vesz a reproduktív működés, a magzati növekedés, a lipolízis és más folyamatok (pl. vérnyomás) szabályozásában is. A keringésben lévő leptin mennyisége a fiziológiai hatékonyságot tükrözi, a hyperleptinémia csökkent leptinválaszt eredményez. A leptinrezisztencia koncepciója szerint az elhízás rontja a leptin metabolikus folyamatokra gyakorolt hatását, ezáltal fokozva az elhízást (a szimpatikus tónusfokozó hatása azonban megmarad). A leptinrezisztencia oka a csökkent LEP-R expresszió, a jelátvitel zavara vagy a csökkent vér-agy gáton történő átjutás lehet, ami miatt a leptin nem képes elérni a célsejteket. Ezt az állapotot csökkent telítettség, túlzott tápanyagfogyasztás és megnövekedett testtömeg jellemzi (Obradovic et al., 2021; Rahmouni, 2010).

Obezogének

Az obezogének olyan xenobiotikumok, amelyek a hormonrendszert megzavarva közvetlenül vagy közvetve elősegítik az adipogenezist és az elhízást (Heindel & Blumberg, 2019; Müllerová & Kopecký, 2007). Az obezogének közvetlenül a zsírsejteken, illetve más, közvetett utakon hatva fejtik ki hatásaikat. Közvetlen hatásként fokozzák az őssejtek adipocita irányba való elköteleződését, az adipociták differenciálódását és a trigliceridek raktározását, valamint a sejtproliferáció irányába tolják az osztódás és a sejtelhalás közötti egyensúlyt. Közvetetten az agyra, a májra, a hasnyálmirigyre, az izomzatra és a gyomor-bél traktusra gyakorolt hatásokon keresztül módosítják a táplálékfelvételt és az alapanyagcserét, az energia-egyensúlyt az energiaraktározás irányába tolva (Darbre, 2017; Heindel & Blumberg, 2019).

Általában a méhen belüli és a posztnatális időszak alatti obezogén terhelés a zsírsejtek számbeli, míg a későbbi behatások az adipociták méretbeli növekedését eredményezik, a gyermekkor alatt kialakult adipocitaszám úgy tűnik, az életkor előrehaladtával állandó marad. A tény, hogy már a 2 éven aluli gyermekek között is nő a túlsúly és az elhízás aránya, felhívja a figyelmet a méhen belüli és a korai posztnatális környezet fontosságára (Heindel & Blumberg, 2019; Spalding et al., 2008).

Az elhízás köztudottan számos betegség kockázatát is növeli, amelyek közül többet az EDC-k hatásával is összefüggésbe hoztak, mint pl. a metabolikus szindróma, a cukorbetegség és a szív- és érrendszeri betegségek. Mivel számos EDC lipofil, és különösen a POP-ok az évek során bioakkumulálódnak a testzsírban, valószínűsíthető, hogy az elhízás és a betegségek közötti kapcsolat nem egyszerűen a zsír lerakódásával, hanem a lipofil szennyezőanyagok fokozott visszatartásával függ össze a nagyobb mennyiségű zsírban, ezzel ördögi kört alakítva ki. Így az obezogének képesek növelni a saját, valamint az összes lipofil környezeti szennyezőanyag visszatartási kapacitását (Darbre, 2017). A zsírban visszatartott szennyezőanyagok szulfáttal, glükuronsavval, glutationnal vagy aminosavakkal történő konjugálódása a szervezetből való kiürülést elősegítő metabolikus mechanizmus, amely azok biológiai aktivitását is befolyásolja. A fitoösztrogének esetében pl. a szulfát-konjugáció az adott vegyülettől függően megszünteti vagy fokozza az ösztrogénaktivitást (Pugazhendhi et al., 2008).

Az obezogének hatásmechanizmusa

Molekuláris szinten az obezogének olyan nukleáris transzkripciót szabályozó sejtmagreceptorokon keresztül hatnak, amelyek a lipidáramlást és az adipociták proliferációját, differenciálódását szabályozzák. Ilyenek a peroxiszóma proliferátor aktivált receptorok (PPARα, PPAR-δ and PPAR-γ) és a szteroid hormon receptorok (Darbre, 2017).

I. PPAR-okon keresztül ható obezogének

A PPAR-k lipidszenzorként működnek a lipid homeosztázis szabályozásában. A PPAR-γ számos szövetben megtalálható, az adipogenezisre gyakorolt szabályozó hatása révén a zsírsejtek fejlődésének fő szabályozója (Darbre, 2017). A PPAR-γ retinoid X-receptorral (RXR) heterodimerizálódva fejti ki hatását, a RXR-PPARγ aktiválása elősegíti az adipocita progenitorok és a preadipociták differenciálódását a zsírszövetben, valamint szabályozza a lipid bioszintézist és tárolást. A PPAR-γ targetgénjei közé tartozik a lipoprotein lipáz (LPL), amely lipoproteinekből a trigliceridszintézisben felhasználható zsírsavakat termel, illetve az aquaporin 7, amely olyan membráncsatornaként működő fehérjét kódol, ami a trigliceridszintézishez elengedhetetlen glicerin adipocitákba történő bejutását teszi lehetővé. Az adipogenezis során a PPARγ expresszióját a glükokortikoid és az inzulin szignalizáció, valamint a cAMP szintje modulálja (Janani & Ranjitha Kumari, 2015). Az adipogén folyamat beindulása után az inzulin a megtermelt lipidek raktározására serkenti a PPARγ-t és C/EBPα-t expresszáló sejteket. Mivel a PPAR-γ változatos kémiai szerkezetű ligandumok befogadására képes, különösen érzékeny célpontja a környezeti EDC-knek (Janesick & Blumberg, 2011).

Az első felismert RXR-PPARγ- heterodimeren ható környezeti EDC a tributyltin (TBT) volt, amely számos sejtmodell és rágcsálókon végzett kísérlet alapján indukálja az adipociták differenciálódását és növeli a zsírtömeget, különösen méhen belüli expozíció esetén (Grün et al., 2006). A TBT egy hármasan helyettesített szerves ónvegyület, amelyet korábban széles körben alkalmaztak a festékgyártásban, faanyagok, papírok és textíliák tartósítószereként, a mezőgazdaságban biocidok, pl. gombaölő szerek összetevőjeként, valamint a műanyaggyártásban. A TBT és metabolitjai a környezetbe kerülve felhalmozódnak a tápláléklánc különböző szintjein, leginkább a tengeri ökoszisztémában. Ennek megfelelően az emberi kitettség fő útja a tenger gyümölcseinek fogyasztása, illetve a szennyezett ivóvíz.

A TBT-expozíció számos jelátviteli útvonalat befolyásol a különböző endokrin szervekben. Elsősorban a petefészekben hatva megzavarja a HPG-tengely működését, egerekben és patkányokban a szteroidogenezis, folliculogenezis, az ovuláció és a sárgatest-képződés zavarát indukálja. Számos tanulmány számolt be a TBT nukleáris és membrán-receptorokat, pl. az RXR, a PPARγ, az angiotenzin-II receptorokat és az ER-kat érintő hatásáról (Bertuloso et al., 2015; Penza et al., 2011).

A reprodukciós zavarok mellett a TBT obezogén hatású is. Sena és munkatársai (2017) kísérletében a 15 napig TBT-nek kitett patkányoknál fokozott testtömeg-gyarapodást, a vércukor és inzulinterheléses vizsgálatok kóros eredményét figyeltek meg, amelyek hyperinsulinaemiával, hyperleptinaemiával és hypoadiponectinaemiával társultak.

Egereken végzett kísérletek alapján a vemhesség és a laktáció időszakában TBT-nek kitett F0 generáció elhízásra hajlamosítja az F4 hím utódokat. A táplálék zsírtartalmának mérsékelt növelése a kontrollokhoz képest fokozottabb zsírfelhalmozódást eredményezett a TBT-nek kitett egerek F4 utódaiban, amit normál étrendre visszatérve is megtartottak. A TBT hímek továbbá a koplalási időszakok alatt szignifikánsan kevesebb zsírt veszítettek. A genomvizsgálatok alapján az F0 generáció TBT-expozíciója globális változásokat idéz elő az anyagcserével kapcsolatos gének expressziójában, ami öröklődő változásokat indukál a kromatinszerveződésben (Barbosa et al., 2022; Chamorro-Garcia et al., 2017).

A szerves ónvegyületek (organotinok) immunotoxikus és környezetet károsító jellegük miatt ma már az Európai Unióban korlátozottan alkalmazhatók.

2. Ftalátok

A ftalátok a ftálsav (benzol-1,2-dikarbonsav) diészterei, szintetikus szerves vegyi anyagok, amelyeket az ipar oldószerként, lágyítószerként és adalékanyagként használ elsősorban a polivinil-klorid (PVC) műanyagokhoz, azok rugalmasságának növelésére. Számos terméktípusban előfordulnak, pl. építőanyagokban, élelmiszer-csomagolásokban, kozmetikumokban, parfümökben, játékokban, padlóburkolatokban, kozmetikumokban és mosószerekben. Éves globális termelése 2015-ben megközelítőleg 8 millió tonna volt (Net et al., 2015). A termékekből kopás, párolgás és kimosódás útján a környezetbe jutnak és mára mindenütt jelen lévő környezeti szennyezőnek számítanak. A szervezetbe elsősorban a táplálékkal, belégzés útján és bőrön keresztüli felszívódással kerülnek (Wormuth et al., 2006).

A ftalátok gyorsan metabolizálódnak a szervezetben, az első fázisban észteráz és lipáz enzimek segítségével monoészterekké metabolizálódnak, a második fázisban pedig glükuroniddal konjugálódva a vizelettel kiválaszthatóvá válnak. Sajátos módon a reproduktív hatásokat elsősorban nem a ftalátok, hanem a lebontásuk során keletkező metabolitjaik fejtik ki (Frederiksen et al., 2007). Számos esetben kimutatták a ftalátok és metabolitjaik előfordulását a vizeletben, a szérumban, az anyatejben és a spermában (Wang et al., 2019). Egészségkárosító hatásuk miatt az EU-ban és az Egyesült Államokban mára már korlátozták használatukat, elsősorban a gyermekeknek szánt termékekben, azonban más termékcsoportokat ez nem érint. Emellett viszont a világ számos más részén, többek között Kínában, továbbra is felhasználhatók játékokban is. Mindezek nyomán számos iparág kezdte el helyettesíteni a ftalátokat alternatív anyagokkal és jelenleg számos termékben helyettesítő ftalátot és ftalátmentes lágyítószert használnak (Wang et al., 2019).

In vitro kutatások alapján a ftalát-észterek az androgén és ösztrogénreceptorokkal való kölcsönhatás révén ösztrogén és antiandrogén hatás kiváltására is képesek, hatásuk eredője az adott vegyülettől, illetve a vegyületek keverékétől függ. A hypothalamus-hypophysis-gonád tengely megzavarása negatívan befolyásolja a spermiumok minőségét és funkcióját, amit in vitro és állatkísérletekben is megerősítettek (Pallotti et al., 2020).

Ezeken kívül a PPARγ-t aktiváló vegyi anyagok számos osztályát azonosították, ilyenek többek között a 2-es típusú diabétesz kezelésében alkalmazott tiazolidindionok (pl. rosiglitazon, pioglitazon), amelyek a legismertebb gyógyszeres obezogének, valamint számos természetes hatóanyag is, amelyek egy része a PPAR-γ-agonizmus ellenére nem adipogén hatású, ezért pusztán a PPAR-γ-ra gyakorolt aktivitás meglétéből nem következtethetünk egy vegyület obezogén voltára (Janesick & Blumberg, 2011).

II. Szteroid receptorokon keresztül ható obezogének

A szteroid receptorok funkciója messze túlmutat a reproduktív funkciók szabályozásán. Az ösztrogének részt vesznek a szív- és érrendszer, a vázrendszer és a központi idegrendszer fiziológiájában, a vázizomzatban, a májban, a zsírszövetben és az immunsejtekben kifejtett ösztrogénhatások pedig az inzulinérzékenység, valamint a lipidfelhalmozódás és a gyulladás megelőzésének szabályozásában játszanak szerepet. Az ösztrogén receptornak (ER) 2 fő formája van, az ERα és az ERβ, amelyek eltérő szöveti expressziós mintázatot és funkciókat mutatnak. Az ER klasszikus hatásmechanizmusa a célgének aktiválásához vagy repressziójához vezet, ami néhány órán belül következik be. Az energia-anyagcserével kapcsolatos ER-hatások nagy része extranukleáris ER-at is érint, amelyek közvetve modulálják a génexpressziót vagy a nukleáris eseményektől függetlenül hatnak. Ez utóbbiak sokkal gyorsabb jeleket aktiválhatnak (Mauvais-Jarvis et al., 2013).

Az ösztrogének energiahomeosztázisra gyakorolt hatását elsősorban az ERα közvetíti, amit jól mutat az ERα gén mutációjával rendelkező nők esetében jelentkező hiperadipozitás. Egerekben az ERα gén teljes deléciója több vizsgálat alapján megnövekedett zsigeri zsírdepókat eredményezett mindkét nemben, míg az ERα helyspecifikus deléciója bizonyos agyi régiókban a fokozott elhízás mellett a testzsír eloszlásának megváltozását, az energiafelhasználás csökkenését és a termékenység megváltozását is eredményezte. Posztmenopauzában lévő nőknél a keringő ösztrogének csökkent mennyisége fokozott intra-abdominális elhízást és a metabolikus szindrómával összefüggő betegségekre való fokozott fogékonyságot eredményezett (Davis et al., 2013).

Az ER-ok az ösztrogéneken kívül számos különböző szerkezetű vegyületet képesek megkötni, amely vegyületek befolyásolhatják a lipidraktározást és hatással lehetnek a zsírszövet fejlődésére (Law et al., 2014). A fitoösztogének, pl. a genistein és a daidzein a posztmenopauzában lévő nőknél az ösztrogénreceptoron hatva visszafordítják a hasi zsírfelhalmozódást, a prenatális vagy újszülöttkori ösztrogénexpozíció azonban az életkor előrehaladtával ezzel ellentétes hatást válthat ki. A terhesség vagy szoptatás alatt fitoösztrogénekkel kezelt rágcsálók utódaiban nem-specifikus pubertáskori elhízást tapasztaltak, ami a hímek esetében fokozottabb volt – ez megkérdőjelezheti a szójaalapú termékek fogyasztását fiúgyermekek esetében (Darbre, 2017; Penza et al., 2006).

A BPA az egyik legnagyobb mennyiségben használt, forgalomban lévő vegyi anyag, amit különösen a műanyaggyártásban használnak rendszeresen. Jelen van a polikarbonát műanyagokban, epoxigyantákban (élelmiszer- és víztartályok, fém konzervdobozok belső bélése) és a termopapírban. A polikarbonátokban lévő polimer kötések lassú bomlása lehetővé teszi a nem polimerizált monomerek felszabadulását és a környezetbe való bejutását, ami a hőmérséklet emelkedésével fokozódik. A széles körű felhasználás az ember folyamatos expozíciójához vezet, amelynek fő útja feltehetően a táplálék, de hőpapírral való bőrkontaktusból is származhat dermális expozíció. A BPA világszerte kimutatható szinte valamennyi vizsgált személy vizeletmintájában, különösen az ázsiai országokban, továbbá rendszeresen előfordul a méhlepényben és magzatvízben, valamint az anyatejben (Kladnicka et al., 2022). Ökológiai hatással van a vadon élő állatokra is. Mivel a bizonyítékok alapján a BPA gyorsan metabolizálódik, ezek a tapasztalatok az ember folyamatos és jelentős expozíciójára utalnak (vom Saal & Hughes, 2005). Az EFSA 2015-ben 50-ről 4 μg/ttkg/napra változtatta a BPA elfogadható napi bevitelét (TDI). Azóta az EFSA kockázatelemző testülete megállapította a BPA alacsonyabb dózisokban is érvényesülő negatív hatásait, így ennek értelmében 2021. december 15-én a BPA TDI mennyiségének a napi 4 μg/ttkg/nap mennyiségről 0,00004 μg/kg/napra történő csökkentését javasolta az EFSA (https://www.efsa.europa.eu/en).

A BPA az endokrin rendszert károsító anyagok közé tartozik, a reprodukcióra, az immunrendszer szabályozására, a hormonfüggő rákos megbetegedésekre és az anyagcserére gyakorolt káros hatását számos alkalommal bizonyították. ED hatását elsősorban nukleáris receptorokhoz kötődve fejti ki – ösztrogén hatását már 1936-ban felfedezték –, de egyre több bizonyíték utal a transzkripciós faktorok indukciójára is. A BPA antrális follikulusokban gátolja a tüszőnövekedést és a progeszteron, androszténdion, ösztron, tesztoszteron és ösztradiol termelését (Peretz et al., 2011), továbbá a női meddőséggel is összefüggésbe hozható. Állatmodellekben befolyásolta a petefészek, a méh és a hipotalamusz-hipofízis-petefészek tengely morfológiáját és működését, ezen kívül megzavarta az ösztrusz ciklust és a beágyazódást (Ziv-Gal & Flaws, 2016). Érdekes adat, hogy epidemiológiai vizsgálatok alapján a terméketlen nők magasabb szérum BPA-szinttel rendelkeznek, mint a termékeny nők (La Rocca et al., 2014).

Emellett a BPA az adipogén transzkripciós faktorok, mint a PPARγ és a C/EBP indukálásával módosíthatja az adipogenezist (Kawa et al., 2021; MacKay & Abizaid, 2018).

Epigenetika

Az elhízás és az epigenetikai mintázatok összefüggését vizsgálva számos olyan CpG-dinukleotidot azonosítottak, amelyek összefüggésbe hozhatók mind az elhízással, mind pedig a kapcsolódó betegségek, mint pl. a magas vérnyomás, diszlipidémia vagy 2-es típusú cukorbetegség előfordulásával. A CpG-dinukleotidok a DNS azon régiói, ahol egy citozin nukleotidot egy guanin nukleotid követ. A CpG-ben szereplő citozin metiláltsága egy génben megváltoztathatja annak kifejeződését, így a CpG- dinukleotidok a génexpresszió fontos regulátorai (Janitz & Janitz, 2011). Microarray-elemzéssel végzett vizsgálatok alapján elhízott személyekben az elhízással összefüggő CpG-dinukleotidok eltérő metiláltságot mutatnak, illetve az általuk szabályozott gének expressziója változékonyabb, mint a kontrollcsoportban. Az elhízás és a kapcsolódó fenotípusok, valamint a DNS-metilációban bekövetkező változások közötti ok-okozati összefüggés mindkét irányban előfordul, de gyakoribb, hogy a DNS-metiláció fokozott változékonysága az elhízás következményeként alakul ki. Bizonyos DNS-metilációs helyek azonban hozzájárulnak a megnövekedett BMI-hez (Ling & Rönn, 2019 Wahl et al., 2017).

Az EDC-expozíció kromatin szinten érvényesülő hatása a DNS hozzáférhetőségéhez vagy szerkezetéhez szükséges fehérjék expressziójának módosulásán keresztül valósul meg, a metil-transzferázok és egyéb szabályozó fehérjék expressziós szintjének megváltoztatása a génexpresszió jelentős változását vonja maga után. 

Марина Вельможко képe a Pixabay-en

Összefoglalás

Az emberi tevékenység okozta környezetszennyezés és ezzel az ökoszisztémánk működésébe, valamint saját egészségünkbe történő beavatkozás mértéke ijesztő. Számos gyakori betegség, panasz, tünet hátterében játszanak szerepet az endokrin diszruptorok, amelyekről még mindig nem tudunk és nem beszélünk eleget. Egyénileg nagyon keveset tehetünk az expozíció ellen, de azt érdemes megtennünk, hiszen generációkon átnyúló hatásokról van szó. A valódi változáshoz ugyanakkor globális szintű összefogásra és cselekvésre lenne szükség.

Ajánlott irodalom:

Dudutz Gy, Kincses Ajtay M, Csép K. Fontosabb endokrin diszruptor vegyületek és az élő szervezetekre kifejtett hatásaik, Orvostudományi Értesítő 2009;82 (3):156-164.

Dr. Ságodi L, Dr. Sólyom E, Dr. Almási A, Dr. Kiss-Tóth E. Endokrin/anyagcsere-diszruptorok és elhízás. OTSZonline 2018. október 5.

A hivatkozott szakirodalom kérésre a szerzőknél elérhető.