A KOKI kutatói fedezték fel a kósza idegsejtek gyilkosát

Amikor az emberi agyról írnak, szinte mindig elhangzik valami szuperlatívusz, miszerint a világegyetem legbonyolultabb struktúrájáról van szó, annyi idegsejt van benne, mint csillag a galaxisunkban és hasonlók. Arról a hasonlóan hihetetlen tényről azonban sokkal ritkábban esik szó, hogy ennek a sok milliárd neuront tartalmazó (valóban) bonyolult szerkezetnek valahogyan ki kell alakulnia, mégpedig egyetlen zigótából kiindulva, osztódások hosszú-hosszú sorozatával. Amikor tehát a különböző agyterületekről hallunk – látókéregről, beszédközpontról, érzékelő és mozgató területekről – érdemes egy kicsit belegondolnunk, hogy azok az idegsejtek egy bonyolult, de igen jól szabályozott folyamat során a helyükre kerültek, és ezt a helyet néhány sajnálatos kivételtől eltekintve (ezekről később) nagyon-nagyon pontosan megtalálták. Különben én sem tudnám ilyen könnyedén leírni ezeket a sorokat, és valószínűleg önnek sem menne ilyen egyszerűen az olvasás.

A korábbi Lendület-ösztöndíjas Katona István és kutatótársai a Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézetbenban ennek a bonyolult fejlődési folyamatrendszernek egy fontos összetevőjére bukkantak, melynek vizsgálata akár az epilepszia és egyes agydaganatok kialakulásának megértését is segítheti. Ismerkedjünk meg a az ABHD4 nevű fehérjével – a fejlődő idegsejtek élet-halál urával!

Le peuple de l'herbe

Azaz, előbb ugorjunk vissza az időben egy laza 25 évet, mert a felfedezés teljes története is izgalmas, és rávilágít arra, hogy a tudomány fejlődése – hasonlóan az agyéhoz – összetett folyamat. Katona Istvánnak ugyanis friss doktoranduszként még esze ágában sem volt ezzel a fehérjével foglalkozni, amikor Freund Tamás kutatócsoportjában bekapcsolódott az agyi gátló idegsejtek színes világának feltárásába. Kutatási témája egy CB1 nevű receptor vizsgálata volt, mely az ún. endokannabinoid rendszerben vett részt – igen, a szó nem véletlenül ismerős: ezek a receptorok reagálnak az indiai kender pszichoaktív hatóanyagára is, azonban a dolgos hétköznapokban is megvan a maguk szerepe az agy működésében. Kutatásaik nyomán a receptorról kiderült, hogy ez az idegsejtek tipikus információáramlásának „adó” oldalán (vagyis az ún. preszinaptikus oldalon) kulcsszerepet játszik a visszafelé terjedő információ feldolgozásában. Miközben Katonáékat ekkor alapvetően egy gátlósejttípus működésének leírása érdekelte, kiderült, hogy felfedezésük az endokannabinoid rendszer kutatói számára valósággal bölcsek köve-számba megy, így aztán rá is ragadt a „monumental marijuana discovery” elnevezés, és számos kutatás alapjául szolgált.

Kutatói lelemény

Katona István így ott találta magát az endokannabinoid-kutatás varázslatos világában, és kutatócsoportjával le is táborozott itt. A kérdés az volt, hogy vajon milyen fehérjék vesznek részt az idegsejtek közti szinapszisokban az endokannabinoid molekulák révén végbe menő adatátvitelben. A gátlósejtekhez hasonlóan az ilyen molekulák is meglehetősen sokfélék, és – ami egy kutató számára külön öröm – az idegtudomány mindaddig nem igazán a tudott velük mit kezdeni. Ott voltak szem előtt, a genomikai és biokémiai vizsgálatok alapján mindenki tudta, hogy részt vesznek az endokannabinoid rendszer működésében, de hogy pontosan mi a szerepük? Passz.

Nos, az egyik ilyen fehérje volt a cikk elején említett ABHD4 – hogy végre úgy két évtized, néhány jó nevű lapban megjelent publikáció, ronggyá hivatkozott alapmű és egy ERC grant után rákanyarodjunk a legfrissebb eredményre. Ismert volt a fehérje génje, tudták, hogy biokémiai tulajdonságai alapján valamilyen szerepének kellene lennie az egyik endokannabinoid ingerületátvivő anyag előállításában, azonban akárhogy próbálták megtalálni felnőtt egerek agyában, nem sikerült. A gyanútlan olvasó talán elsiklott a „felnőtt” szó felett, szerencsére azonban a kutatásban részt vevő Lele Zsolt résen volt, különösen, hogy korábban már volt alkalma a fejlődő agyat kutatni. Egérembriókban bizony ott volt a fehérje, amiből világos volt, hogy az idegrendszeri fejlődésben játszhat valamiféle szerepet. Néhány rafinált kísérlet nyomán pedig hamarosan összeállt a kép, és feltárult az ABHD4 fehérje valódi küldetése.

Idegen vezetők

Az embrióban az agykéreg kifejlődése túlzás nélkül gyönyörű folyamat. Amikor az agy struktúrája kezd kialakulni, az agykéreg csírájaként létrejön egy fura sejtekből álló „állványzat”. Ezek a radiális glia progenitornak nevezett sejtek, melyekből néhány millió van, hosszú, szinte teljesen egyenes nyúlványként kötik össze az agykamrák falát a majdani agykéreg szemközti felszínével. A belőlük felépülő állványzat funkciója kettős. Egyrészt a radiális glia progenitor sejtek osztódásával és differenciálódásával alakulnak ki az agy végleges idegsejtjei (és gliasejtjei), másrészt e frissen létrejött idegsejtek az állványzat mentén mozogva találják meg végleges helyüket az agykéregben.

A becslések szerint a felőtt agykéregben mintegy 86 milliárd idegsejt és nagyjából ugyanannyi gliasejt található. Mivel ezek, amint azt korábban említettük, mind ezekből a radiális glia progenitor sejtekből alakulnak ki, nem nehéz látni, hogy százmilliárdos nagyságrendű sejtosztódásról van szó, melyek során – miképpen egyéb sejtek osztódásánál – bekövetkezhetnek hibák. Az egyik legsúlyosabb elképzelhető hiba pedig az, ha egy ilyen, még osztódásra képes őssejt idő előtt elszakad az állványzattól, és magányos vándorútra indul a fejlődő agykéregben. Az efféle, „otthonuktól” messzire sodródott sejtek osztódásából kialakuló sejtcsomók és abnormális kapcsolatrendszereik epilepsziás rohamok gócpontjául szolgálhatnak, vagy legrosszabb esetben daganat is kialakulhat belőlük.

Itt lép közbe az ABHD4. Katona Istvánék eredményei szerint ugyanis a radiális glia progenitor sejtekben jelen van ez a fehérje, azonban termelése rögvest megszakad, amint a sejt terv szerint véglegesen idegsejtté alakul, és leválik az állványzatról. Ha viszont a sejt idő előtt válik le, ez a fehérje továbbra is termelődik benne, és – mint a kutatások kimutatták – ez ahhoz vezet, hogy a sejt elpusztul, vagyis veszélyes vándorútja az indulást követően szinte azonnal véget ér.

A magyar kutatók az általuk felfedezett jelenséget fejlődési otthontalanságnak nevezték el. A rákkutatók körében a görög szóval aniokisnek is nevezett jelenség sajnos túlzottan jól is ismert: az áttétképzési hajlam éppen azon múlik, hogy a daganatsejtek saját természetes szöveti környezetükből kiszakadva képesek-e életben maradni, sőt, osztódni.

(Gén)kiütéses győzelem

Az ABHD4 kórélettani szerepét a kutatók László Zsófia javaslatára egy látványos kísérlettel igazolták. Ismert volt ugyanis, hogy a magzati alkoholszindróma – vagyis, amikor az anya alkoholfogyasztása hatással van a benne fejlődő magzatra – egyik lehetséges hatása az ún. kisfejűség, melynek oka az agykéregben kialakult idegsejtek alacsony száma. A kutatók kísérleteikkel kimutatták, hogy az ABHD4 fehérjét nem termelő (génkiütött) egérembriókban az anya alkoholfogyasztása nem okoz kisfejűséget. Vagyis a fehérje jelenlétének hiánya képes volt megvédeni a radiális glia progenitor sejteket a pusztulástól akkor is, ha egyébként az alkohol hatására megváltozott mikrokörnyezetük ilyen sorsra ítélte volna őket.

A hosszú történet azonban ezzel egyáltalán nem ért véget, és az eredmények – jó tudományos kutatáshoz méltóan – még több kérdést vetnek fel, mint amennyit megválaszolnak. Emlékezzünk csak vissza, hogy Katona Istvánék eredetileg az endokannabinoid rendszer vizsgálatától indultak. Vajon miért éppen ehhez a jelátviteli rendszerhez kapcsolódik ez a fehérje? Megtudtuk azt is, hogy az ABHD4 termelődése attól függően folytatódik vagy áll le, hogy miként alakul a sejt környezete. Vajon honnan „tudja” a sejt, hogy biztonsággal leállíthatja a fehérje termelését? És milyen folyamat révén indítja be az ABHD4 a sejt pusztulását, ha túl korán leszakad az állványzatról?

Ezek a kérdések várhatóan még jó néhány évnyi kutatómunkát vetítenek előre, megválaszolásukkal pedig nemcsak az agy fejlődését érthetjük meg jobban, de talán a daganatok áttétképződése és az epilepszia kialakulása ellen is újabb eszközöket kaphat az orvostudomány.

A Nature Communicationsben megjelent teljes cikk itt érhető el.

A kutatók korábbi munkáinak összefoglalása a Cambridge University Press kiadásában itt olvasható.

A kutatócsoport munkáját a Nemzeti Agykutatási Program támogatja.