A kemoterápia az urotheliális daganat terápiarezisztenciáját váltja ki
A kemoterápia hatására a húgyhólyagrák sejtjei igen hamar rezisztenssé válnak, és a mutálódott klónok kezelhetetlen áttéteket hoznak létre. A Nature Genetics egy tanulmánya bemutatja, milyen mechanizmus révén szaporodnak el a mutációk.
Az előrehaladott húgyhólyagrák első vonalbeli kezelése a kemoterápia. Bár a kemoterápia hatására a daganatsejtek pusztulásnak indulnak, a kialakuló szelekciós nyomás igen hamar (hónapokon belül) terápiarezisztens mutációk kialakulását segíti elő, a terápiarezisztens tumorsejtek pedig testszerte áttéteket alakítanak ki. Bár a legutóbbi időkben az immunterápia reménnyel kecsegtet, jelenleg nincs olyan kezelési mód, ami a betegség ezen stádiumában használható volna.
Az amerikai Weill Cornell Medicine, a NewYork Presbyterian Medical Center és az olaszországi University of Trento kutatói összefogtak annak érdekében, hogy kiderítsék, milyen mechanizmus révén alakul ki a kemoterápiávak kezelt daganatsejtekben az az evolúciós előny, ami túlélésüket és elszaporodásukat eredményezi. A vizsgálat eredményeiről beszámoló tanulmány egyik első szerzője, Bishoy M. Faltas nyilatkozata szerint a kemoterápia szelekciós nyomást gyakorol a rákos sejtekre, és annak a klónnak a továbbélését eredményezi, ami a legellenállóbb. A rákos sejtek evolúciójának genetikai szintű megértése a kutatók reményei szerint elvezethet odáig, hogy megakadályozzuk a kemoterápia-rezisztencia létrejöttét.
A kemoterápia-rezisztencia hátterében álló genetikai szintű folyamatok megértése érdekében a kutatók 32 húgyhólyagrákban szenvedő beteg tumormintáit elemezték a kódoló régiókat feltáró teljesexom-szekvenálással a betegség különböző stádiumaiban, a kemoterápia előtt és után. A 32 beteg közül 28 esetében alakult ki a vizsgálat időtartama alatt áttét, akik közül kettő beleegyezett abba, hogy halála után hamarosan, 6 órán belül felboncolhatják, így a testük különböző részeiben lévő áttétekből is szövettani mintához juthattak a kutatók. A szövetmintákon elvégzett teljesexom-szekvenálás adatait bioinformatikai módszerekkel elemezték, és összehasonlították ugyanazon beteg elsődleges, kezeletlen tumorsejtjeinek genetikáját a kezelés különböző stádiumaiban nyert minták, továbbá az áttétek adataival, és megkeresték az azonos, illetve a mutálódott régiókat.
Az eredmények szerint a kezeletlen tumorsejtekhez képest az előrehaladott kemoterápia-rezisztens ráksejtek igen sok mutációval rendelkeztek. A mutációk a kemoterápia bevezetését követően igen hamar megjelentek, amit Faltas szerint a célzott terápiák kifejlesztése során figyelembe kell venni, hiszen jelenleg a klinikai genomikai tesztelést általában csak a kezeletlen tumorsejteken végzik el.
Mint a kutatók Clonal evolution of chemotherapy-resistant urothelial carcinoma című tanulmányukban írják, két molekuláris útvonal génjeiben különösen gyakran szaporodtak fel a kemoterápia hatására mutációk. Faltas és munkatársai szerint tehát e két molekuláris útvonalat – integrin-jelátvitel és L1 sejtadhéziós molekula jelátvitel – érdemes a kemoterápia-reisztencia kialakulásának megelőzése érdekében megcélozni.
A vizsgálat arra is fényt derített, hogy milyen mechanizmus eredményezi a mutációk tömeges létrejöttét. Mint kiderült, a (platina alapú) kemoterápia hatására a sejtek dupla szálú DNS-e feltöredezik, a kialakuló egyszálú DNS-darabokhoz pedig egy speciális fehérjecsalád tagjai, az APOBEC proteinek kötődnek, ami tovább növeli a mutációk számát, sőt az APOBEC-indukálta mutagenezis a betegség további lefolyása során végig fennmarad.
