A harmadik trimeszterben bekövetkező magzati elhalás kivizsgálása

Válasz: A halvaszületést (intrauterin magzati elhalás) gyakran a 20. terhességi héten vagy ezt követően bekövetkező magzati veszteségként definiálják, mely nagyjából minden 160. terhességben fordul elő.¹ Az esetek körülbelül fele a 28. terhességi hét után jelentkezik; ez esetben késői halvaszületésről beszélünk, mely nagyobb eséllyel előzhető meg. Az utóbbi másfél évtizedben több mint 25%-kal csökkent a késői halvaszületések előfordulása az Egyesült Államokban, miközben a korai halvaszületések gyakorisága nem változott.¹

Bár sok tényezőt hoztak már kapcsolatba a halvaszületéssel (többek között az elhízást, a dohányzást, a cukorbetegséget, az idős anyai életkort, a nem spanyol ajkú sötét bőrű etnikai hovatartozást, a magzat fejlődési elmaradását, valamint a szerzett thrombophiliákat és az örökletes thrombophiliák bizonyos típusait), a terhesek többsége ilyen tényezők fennállása esetén is élő újszülöttet hoz világra.^2,3 A felsorolt faktorok potenciálisan kapcsolatban állhatnak ugyan a magzat elhalásával, de általában nem ezek a tényleges okok. Adott esetben egy sor kockázati tényező lehet jelen, és előfordulhat, hogy nem csak egyetlen kiváltó ok húzódik meg a háttérben. További kockázati tényezők, gének vagy környezeti behatások is közrehathatnak a halvaszületés bekövetkeztében, és könnyen előfordulhat, hogy mindössze egyetlen tényező meglétekor a magzat egészségesen születik.

A halvaszületés okainak besorolására és azonosítására egy sor osztályozási rendszert alkottak már.⁴ A specifikus okra sajnos sokszor az alapos elemzés sem derít fényt. Ez különösen a harmadik trimeszterben előforduló halvaszületések esetében igaz. A halvaszületés mögött esetlegesen meghúzódó okok kivizsgálásának fontosságát nem lehet elégszer hangsúlyozni. Bár előfordulhat, hogy a gyászoló család első hallásra megkérdőjelezi ennek értékét, mivel ily módon már nem védhető ki a várt gyermek elvesztése, az ilyenfajta vizsgálódás elősegítheti a történtek érzelmi lezárását és a talpra állást, különösen akkor, ha a halvaszületés oka azonosítható. A halvaszületés hátterének tisztázása segítheti az ismétlődés kockázatának becslését, és olyan szülészeti beavatkozásokra nyújthat módot, melyek javíthatják a későbbi kimenetelt.

Jelenleg nincs egységes szemlélet a magzati halálozás kivizsgálására, noha születtek már javaslatok erre vonatkozóan.^2,5 Az esetek többségében a kórelőzmény felvétele, fizikális vizsgálat, perinatalis boncolás és kariotipizálás ajánlott. Ésszerű megoldásnak tűnik, ha az első klinikai adatok birtokában elsősorban a gyakori és valószínű kórállapotokra gondolunk (pl. súlyos hypertonia, magzati növekedési elmaradás vagy szembetűnő rendellenességek), illetve azokat a tényezőket vesszük számba, melyek nagyobb valószínűséggel idéznek elő ismétlődő halvaszületést (pl. nem kezelt cukorbetegség vagy súlyos hypertonia). Amennyiben azonban a felsorolt okok kezdetben nem nyilvánvalóak, szélesebb körű vizsgálódást kell kezdeményezni. Egyetlen esetben sem szabad eltekinteni a fetomaternalis vérzés vizsgálatától (Kleihauer–Betke-teszt) és az antitestszűréstől. A magzati vörösvérsejtek és az anyai antitestek még hetekig jelen lehetnek a keringésben, ezért a vizsgálat elvégzése még a szülés után is hasznos lehet.

A kiegészítő vizsgálatok iránya az első klinikai leletek alapján határozható meg a legpontosabban, és végzésük során az adott beteg egyéni körülményeit is figyelembe kell venni.^2,5 Placentaelégtelenség klinikai jelei esetén (pl. magzati növekedési zavar vagy oligohydramnion), illetve súlyos praeeclampsiára utaló tünetek észlelésekor mérlegelni kell a lupus anticoagulans, az anticardiolipin antitestek, valamint a gyakori örökletes thrombophiliák (pl. V. faktor Leiden-mutációja, prothrombin G20210A mutációi) meghatározását. Thrombosis szempontjából terhelő családi kórtörténet esetén hasznos lehet az antithrombin III, továbbá a protein-C- és protein-S-hiány vizsgálata.

Parvovirus B19 és syphilis kimutatására szerológiai tesztek javasolhatók azon esetek többségében, ahol nem bizonyítható a magzati halálozás nyilvánvaló oka, különösen akkor, ha hydrops fetalis is észlelhető. Az egyéb fertőzések kizárását célzó szűrés (pl. TORCH [toxoplasmosis, rubeola, cytomegalovirus és herpes simplex vírus]) ugyanakkor hozzájárul a helyzet tisztázásához, amennyiben specifikus tünetek nem igazolhatók (például cytomegalovirus-fertőzésre utaló hisztopatológiai vagy ultrahangjelek, azaz intrahepaticus vagy intracranialis meszesedések).

A tiltott szerek használatának kimutatására szolgáló toxikológiai szűrés, illetve a tüneteket okozó diabetes mellitus vagy pajzsmirigybetegség vizsgálata akkor indokolt, ha klinikai gyanú merül fel, de a thyreoidea-stimuláló hormon (TSH) vagy a glikált haemoglobin rutin meghatározása nem javasolt. Intrahepaticus cholestasis gyanújakor hasznos lehet az anya vizsgálata a kórosan magas epesavszintek kimutatására (pl. dezoxikolsav és kenodezoxikolsav).

Szükséges-e a magzat vagy újszülött kariotípusának meghatározása a magzat elhalása után?

Halvaszületést követően minden esetben szükséges a kariotípus vizsgálata, mivel az esetek 6–12%-ában kóros eredmény születik.⁶ Az erre vonatkozó információ pontosabb iránymutatással szolgál az ismétlődési kockázattal kapcsolatban. Nagyobb a kóros kariotípus esélye akkor, ha a magzat dysmorphiás, specifikus szerkezeti eltéréseket mutat vagy fejlődésében elmaradt, illetve ha a magzati elhalás a terhesség korai szakaszában következik be.

Amennyiben az antenatalis ultrahangvizsgálat során normális növekedés észlelhető, és nem mutatkoznak veleszületett rendellenességekre utaló nyilvánvaló jelek, a kromoszómaeltérések valószínűsége nem éri el a 2%-ot – ami azonban még mindig azt jelenti, hogy minden 50. esetben fordul elő ilyesmi.

Magzati halálozás után az amniocentesis az életképes sejtek megbízható forrását jelenti. A szülés után a placenta az a szövet, mely a legnagyobb valószínűséggel tartalmaz életképes sejteket kromoszómaanalízis céljára, különösen akkor, ha a mintagyűjtés a chorionlemez azon régiójából történik, ahol a köldökzsinór tapad. Életképes sejtek nyerhetők még ezenkívül a fascia latából, az inakból, a porcról, valamint a tarkó bőréről is.

Optimális esetben a méhlepény és a halva született magzat vizsgálatát követően a patológus citogenetikai laboratóriumba küldheti a szövetmintát. A genetikai vizsgálatra szánt mintát nem kell formalinban fixálni. Sejtkultúra hiányában összehasonlító genomikai hibridizáció alkalmazható az aneuploidia kizárására az életképtelen szövetekben.

A normális kariotípus nem zárja ki a halvaszületés potenciális genetikai okait. Az örökletes tünetegyüttesek (pl. bizonyos letális rövidláb-dysplasiák) és a monogénes rendellenességek (pl. bizonyos glikogéntárolási betegségek és haemoglobinopathiák) magzati elhaláshoz vezethetnek, mely ismét csak a részletes családi kórelőzmény-felvétel és az aprólékos ultrahangvizsgálat fontosságát, valamint a genetikai tanácsadás lehetséges előnyeit húzza alá, ha a halvaszületés kóreredete továbbra sem tisztázott.

Mikor jön szóba perinatalis boncolás végzése?

A perinatalis boncolás új információkkal szolgálhat, mely javítja a tanácsadás eredményességét, és az esetek egynegyedében-felében módosíthatja az ismétlődés kockázatának becslését.⁷ Az egyetlen és leginformatívabb vizsgálatnak számító perinatalis boncolás megfelelő adatokat nyújthat a kóros magzati növekedésről, valamint a veleszületett anomáliákról, a genetikai problémákról, a fertőzésekről, a metabolikus zavarokról és a hypoxiáról. A perinatalis boncolás terén gyakorlott perinatalis patológusok speciális szakértelemmel rendelkeznek a halvaszületések kivizsgálásában. Az e téren jártas központok gyakran máshonnan is fogadnak halva született magzatokat részletes kivizsgálás céljából.

A boncolástól idegenkedő családok esetében fontos a specifikus aggodalmak megvitatása. A félelmek eloszlatásához sokszor elegendő, ha az érintettek pontos információt kapnak a követendő eljárás menetéről. Amennyiben a család elutasítja a boncolást, lényeges adatok nyerhetők a dysmorphiás jegyek külső megtekintéséből, a röntgen- vagy MR-felvételekről és/vagy a részleges boncolásból.²

Függetlenül attól, hogy a család beleegyezik a boncolásba vagy elutasítja azt, a placenta, a magzatburkok és a köldökzsinór makroszkópos, valamint szövettani vizsgálata javasolt, mivel ez is lényeges adatokat nyújthat a fertőzésről/gyulladásról, thrombosisról, infarctusról, a köldökzsinór elzáródásáról vagy szakadásáról, illetve a halvaszületés egyéb szóba jövő okairól, és szükség esetén mintát szolgáltat a genetikai elemzéshez.

Tisztázatlan hátterű méhen belüli elhalás következik be egy terhesnél, akinek vérnyomása normális, magzata fejlettsége megfelel a terhességi kornak. A kivizsgálás során elvégzett tesztek eredménye pozitívnak bizonyul lupus anticoagulans irányában, és az antikardiolipin-IgG antitestek szintje mérsékelten megemelkedik. A 16 héttel később megismételt vizsgálatok ismét a fenti eredménnyel zárulnak. Hogyan kell eljárni egy későbbi terhesség alkalmával?

Az antifoszfolipid-szindróma a magzati elhalás ritka oka. E beteg kielégíti az antifoszfolipid-szindróma ismérveit, mivel a több mint 12 hetes különbséggel megismételt laboratóriumi tesztek ismét pozitívnak bizonyultak (pozitív lupus anticoagulans vagy >99% IgG vagy IgM típusú antikardiolipin-antitestek, valamint anti-2-glikoprotein-I-antitest), és a terhesség kedvezőtlenül végződött, mely az alábbiak közül legalább egy kritérium teljesülését feltételezi: thrombosis, tisztázatlan okú magzati elhalás, habituális ≥3) vetélés vagy súlyos placentaelégtelenség. A halvaszületést követően az okok haladéktalan tisztázásának fontosságát nem lehet elégszer hangsúlyozni, mivel később gyakran nehezebb a részletek feltárása.

Amennyiben más tényező nem igazolódik a magzati elhalás hátterében, úgy a későbbi terhességek során célszerű felajánlani a betegnek az antifoszfolipid-szindróma kezelésének lehetőségét. Ennek optimális menetét azonban még nem határozták meg.

A szakmai szervezetek jelentős része profilaktikus heparinkezelést (a nem frakcionált heparin esetében például naponta kétszer 7500 NE-t) vagy kis molekulatömegű heparin adását (81 mg/nap) javasolja, ha a beteg kórelőzményében nem szerepel thrombosis.⁹ A gyógyszeres kezelést rendszerint a terhesség tényének igazolásakor indítják (az első trimeszterben biztonságosan alkalmazható), és a terhesség teljes időtartamára fenntartják.

Az antifoszfolipid-szindrómában szenvedő, korábban thrombosison átesett betegek élethosszig tartó – a terhesség idején is folytatódó – alvadásgátló kezelésre szorulnak (pl. 1 mg/kg enoxaparin naponta kétszer). A gyógyszert valamivel nagyobb dózisban és gyakrabban kell adni, mint nem terhesek számára, mivel terhességben megváltozik a szer farmakokinetikája.

A placentaelégtelenség és az ehhez kapcsolódó szövődmények veszélye miatt a szülés előtti ellenőrzéseket fokozott figyelemmel kell végezni (pl. non-stress teszt vagy biofizikális profil vizsgálatok a 32. terhességi héten kezdve; sorozatos ultrahangvizsgálatok a magzat növekedésének és a magzatvíz mennyiségének a nyomon követésére a második trimeszter utolsó szakaszában és a harmadik trimeszterben).⁹

LMWH adásakor jó megoldás lehet, ha a 36. terhességi héten nem frakcionált heparinra váltunk. A nem frakcionált heparin viszonylag rövid féléletideje folytán a szülés vagy császármetszés alatti neuroaxiális anesztézia biztonsággal kivitelezhető. Az intrapartum időszakra ajánlatos felfüggeszteni, és a szülés után 6 órával újraindítani a thrombosis-profilaxist. A szülészorvosnak nem frakcionált heparinnal, LMWH-val vagy warfarinnal thromboprofilaxist kell biztosítania a szülés utáni 6. hétig, hogy csökkenjen az anyai thrombosis veszélye.

Nyilatkozat: A gyógyszeres kezelés gyakorlata folyamatosan változik, és minden betegnél más-más egyéni körülményeket kell mérlegelni. A cikkben megfogalmazott vélemény a kézirat elfogadásának időpontjában rendelkezésre álló ismereteken alapul, ezért a szerzőnek sem szándéka, sem célja, hogy kizárólagos eljárásrendet fogalmazzanak meg a perinatalis ellátással kapcsolatban. A közleményben foglaltak nem tükrözik a Society for Maternal-Fetal Medicine minden tagjának álláspontját.

Dr. Silver professzor a University of Utah School of Medicine Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikáján a terhespatológiai részleg vezetője (Salt Lake City)

How to evaluate a woman with a third-trimester fetal death * Contemporary OB/GYN / Vol. 55, No. 2 / Feb 1, 2010

Hivatkozások

1. MacDorman MF, Kirmeyer S. Fetal and Perinatal Mortality, United States, 2005. National Vital Statistics Reports. Vol. 57. No. 8. Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics; 2009.

2. ACOG practice bulletin no. 102: Management of stillbirth. Obstet Gynecol.2009;113(3):748–761.

3. Silver RM. Fetal death. Obstet Gynecol. 2007;109(1):153–167.

4. Reddy UM, Goldenberg R, Silver R, et al. Stillbirth classification—developing an international consensus for research: executive summary of National Institute of Child Health and Human Development workshop. Obstet Gynecol. 2009;114(4):901–914.

5. Silver RM, Varner MW, Reddy U, et al. Work-up of stillbirth: a review of the evidence. Am J Obstet Gynecol. 2007;196(5):433–444.

6. Wapner RJ, Lewis D. Genetics and metabolic causes of stillbirth. Semin Perinatol.2002;26(1):70–74.

7. Faye-Petersen OM, Guinn DA, Wenstrom KD. Value of perinatal autopsy. Obstet Gynecol.1999;94(6):915–920.

8. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost.2006;4(2):295–306.

9. Branch DW, Khamashta MA. Antiphospholipid syndrome: obstetric diagnosis, management, and controversies. Obstet Gynecol. 2003;101(96):1333–1344.

Kommentár

Dr. Diczházi Csaba egyetemi adjunktus, osztályvezető
Semmelweis Egyetem, Kútvölgyi Klinikai Tömb, Patológiai Osztály, Budapest

A perinatalis halálozás fontos népegészségügyi és klinikopatológiai probléma, egyben az egészségügyi ellátás színvonalának fokmérője.

Szakirodalmi adatok szerint a perinatalis halálozás mintegy 50%-át teszi ki a késői magzati halálozás.¹ Az egészségügyről szóló 2007. évi CLIV. törvény 219. § (1) b) pontja szerint a perinatalis halálesetek kórbonctani vizsgálata kötelező. A törvény a perinatalis halál kategóriáját a méhen belül elhalt magzatok esetében a 24. betöltött terhességi hét vagy 30 cm-nél nagyobb testhossz vagy 500 g-nál nagyobb testtömeg elérése utáni elhalásra (késői magzati halálozás), élve születés esetében az élet első hetében elhalálozott újszülöttekre (mérettől, tömegtől, a terhesség korától függetlenül) alkalmazza.

A magzat és a mellékrészek kórbonctani vizsgálata fontos kiegészítő információkat nyújt a méhen belüli elhalás hátterének megismeréséhez. Jellegzetes morfológiai képpel, minor anomáliákkal járnak bizonyos kromoszomális rendellenességek (pl. Edward-, Patau-, Down-szindróma), valamint a vércsoport-inkompatibilitás kapcsán, illetve egyéb okból kialakuló magzati hydrops. A kórbonctani vizsgálat a szervek szintjén is kimutathat fejlődési rendellenességeket, de ezekben az esetekben a genetikai okból bekövetkező, illetve a méhen belül szerzett ártalmak miatt kialakuló rendellenességek (pl. TORCH komplex) megjelenése gyakran átfedést mutat. A vizeletképzés bármely okból történő zavara esetén az oligohydramnion miatt kialakuló kép, a Potter-szekvencia ugyancsak jellegzetes, összetett elváltozás – mind külső jegyeiben (arc, ízületek), mind a tüdők elégtelen fejlődése, tüdő-hypoplasia kialakulása révén.

Fontos a méhen belüli fejlődés értékelése. A méhen belüli növekedési elmaradás (IUGR) hátterében leggyakrabban placentaris vagy anyai okok (infantilis méh, méhfejlődési rendellenességek, terhességi toxaemia, dohányzás, alkohol stb.) állnak. Ugyanígy jellegzetes, általában jól értékelhető elváltozás az anyai cukorbetegség hatására a magzatnak a terhességi korból számított átlagos tömeget jóval meghaladó mérete.

A mellékrészek vizsgálata a placentafunkció és a méhen belüli fertőzés megítélésében segít. Makroszkóposan látható, ha placenta a vártnál kisebb, sorvadt. Az idő előtti lepényleválás retroplacentaris vérzés képében egyszerűen megítélhető. Ugyanakkor szükséges a részletes szövettani feldolgozás is, főképp a felmerülő infekció (funiculitis, chorionitis, chorioamnionitis) igazolására. Méhen belüli fertőzés esetében a szövettani feldolgozás során gyakran intrauterin pneumoniát találunk.

Az esetleges kromoszómaeltérések finomabb vizsgálatára citogenetikai háttérrel rendelkező patológiai intézetekben van lehetőség.

Fontos szerepe van az időfaktornak. Amennyiben a méhen belüli elhalás több nappal a halott magzat világra hozatala előtt történt, a kromoszómaelváltozások citogenetikai megítélésére általában már nincs mód, sőt az előrehaladott bomlási folyamatok gyakran jelentősen megnehezítik, olykor lehetetlenné teszik az egyéb okból bekövetkezett elhalás feltárását is.

A fentiek alapján összefoglalhatjuk, hogy az elhalt magzat patológiai feldolgozása az esetek jelentős részében igen hasznos további információkkal szolgál a kórkép pontosabb megítéléséhez, ugyanakkor a fentebb tárgyalt elváltozások közül gondozott terhesség esetén a legtöbb még az elhalás bekövetkezte előtt felismerhető a magzat, illetve az anya vizsgálata révén. Az esetek egy részében (pl. anyai fertőzés, thrombophilia) adekvát terápiával az elhalás megelőzhető.

Fokozott figyelmet igényelnek azok a terhesek, akiknek kórtörténetében terhelő adat szerepel (habitualis vetélés, korábbi méhen belüli elhalás, Rh(D)-negatív és többedszer szülő nők, terhességi toxaemia, thrombophilia). A magzat fejlődésének elmaradása, elöl fekvő vagy egyéb okból rendellenes méhlepény, a terhes nő aktuális fertőző betegségei fontos és jelentőségüknek megfelelően értékelendő leletek. Igen fontos a fenyegető elhalás felismerése és – amennyiben lehetséges – megelőzése megfelelően megválasztott terápiával. Thrombophilia miatt történő késői magzati halálozás esetében a kórbonctani vizsgálat általában nem nyújt további információt, így a klinikai diagnózis felállítása a későbbi terhességek zavartalan lefolyása miatt is jelentős.

Hivatkozás

1. Pinar MH, Singer DB. Causes of fetal and neonatal death. In: Gilbert-Barness E, Siebert JR, Kapur RP, Oligny LL (eds.). Potter’s Pathology of the Fetus, Infant and Child. 2nd edition, Mosby Elsevier, Philadelphia, 2007:307–332.

Javasolt irodalom

Boyd TK, Redline RW. Pathology of the placenta. In: Gilbert-Barness E, Siebert JR, Kapur RP, Oligny LL (eds.). Potter’s Pathology of the Fetus, Infant and Child. 2nd edition, Mosby Elsevier, Philadelphia, 2007:645–693.