Múlt, jelen és a jövő víziói

A daganatok immunterápiájának történeti áttekintése és kilátásai

2023. április 08. 07:58

Nyomtatás

A fertőzések átvészelése után tapasztalt, esetleges tumorregressziók leírása után William Bradley Coley („az immunterápia atyja”) munkásságára, a BCG sikeres alkalmazására, az interferonok és interleukinok felfedezésére térnek ki. A celluláris immunitás (T-sejtek, dendritikus, NK- és M-sejtek) jelenlétének igazolása, az immunterápia gyakorlati alkalmazásaként a csontvelő-transzplantáció jelenleg is használatos módszerének kidolgozása után, 1970-ben az első monoklonális antitestet, a rituximabot törzskönyvezték non-Hodgkin malignus limfóma kezelésére, ezt több szer (ipilimumab, nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab, avelumab) követte.

Kapcsolódó cikkek

Ekkora témát feldolgozni az adott terjedelemben – még kompromisszumok árán is – lehetetlen, mivel néha azt sem könnyű eldönteni, hol és mikor kezdődött az immunterápia, miként definiáljuk, és azt, hogy, mit hoz a jövő, jórészt még a titok leple fedi. Érdekes a fogalom értelmezése is. 2018-ban a hazai irodalomban, az egyik szakkönyvben a specifikus passzív immunterápia körébe sorolták a hámeredetű növekedési faktor (EGFR) és az éreredetű növekedési faktor (VEGF) gátlószereit (1), míg a másikban – a célzott biológiai terápiákat külön tárgyalva – önálló entitásként mutatták be az immunterápiát és annak mellékhatásait (2).

Nem térünk ki a terápia egyes módszereinek bemutatására, hanem a történetére, s ezzel a kezelés folyamatos fejlődésének bemutatására helyezzük a hangsúlyt.

Az emberi szervezet és a daganatok közötti küzdelem során tumorantigének alakulnak ki, melyek immunológiai választ generálnak az aberráns sejtekkel szemben (ebben a veleszületett és az adaptív immunrendszer egyaránt részt vehet). Mivel az immunfolyamatok ellen a daganatsejtek különféle „rezisztenciastratégiákat” dolgoznak ki, az eddigi tumorkezelési módszerekkel (műtét, besugárzás, citosztatikus és targetterápia) való kombinálás is gyakran szükséges.

A múlt néhány epizódja

Eme „captatio benevolentiae” után a múlt néhány epizódját említjük – messze a teljesség igénye nélkül. Az első adatok lázas betegségek után (az akkor szövettanilag természetszerűen nem igazolt) daganatok visszafejlődéséről az ősi Egyiptomból származnak, de erről a jelenségről Galénosz is említést tett. Fehleisen és Busch ugyancsak orbánc lezajlása után írtak le tumorregressziót. Általában a spontán tumorregresszió valószínűsége a jelenlegi becslések szerint 1 esetben következik be 60 000-100 000, gyulladásban is szenvedő betegnél, így ennek az eseménynek az igazolása magas evidenciaszintű vizsgálatokban gyakorlatilag reménytelen. A kórokozók elleni immunizálás sikere (melynek talán legékesebb példája Jenner feketehimlő ellen, 1796-ban végzett vakcinációja) mellett a daganatkezelésben tapasztalt kudarcok vezettek arra a feltevésre, hogy a tumorok immunogenitása csekély. William Bradley Coley („az immunterápia atyja”) 1891-ben élő, inaktivált Streptococcus pyogenes és Serratia marcescens kombinációt („Coley-toxint”) fecskendezett a daganatokba (főleg szarkómákba), és remissziókat ért el (2–5). A Coley-toxin kétséges eredményeivel szemben a BCG-vakcina sikeresnek bizonyult: 1959-ben daganatellenes hatást igazoltak egerek transzplantált húgyhólyagrákjában, 1976-ban ez humán daganatokban is bizonyítást nyert a készítményt a hólyag űrterébe fecskendezve, s 1990-ben az FDA törzskönyvezte felszínes tumorok intravezikális alkalmazására.

1945 után, az addigi, főleg infekciók hatására bekövetkező regressziók elemzése után az immunterápia iránti érdeklődés ismét megélénkült, s egyben új utakat keresett, ami számos eredménnyel járt: Isaacs és Lindenmann az elpusztított vírusok hatásának kitett sejtek által kiválasztott anyagot – az interferont – írta le, amely a jövőbeni vírusfertőzéseket gátolja. Később az interleukin is kimutatásra került (az IL-2-t 1991-ben vesesejtes rák, 1997-ben melanoma malignum kezelésére törzskönyvezték). A celluláris immunitás elemei közül T-sejtek, dendritikus és NK-sejtek jelenlétét igazolták; felfedezték a memóriasejtek jelentőségét. Kidolgozták a csontvelő-transzplantáció jelenleg is használatos módszerét. Történelmi pillanat volt 1970-ben – Ehrlich és mtsai 1890-ben antitestekkel végzett alapkutatásai gyakorlati eredményeként – az első monoklonális antitest, a rituximab törzskönyvezése non-Hodgkin malignus limfóma kezelésére, amelyet az ipilimumab, nivolumab, atezolizumab, pembrolizumab és avelumab követett. Érdekes, hogy bár általában szükséges a PD-L1 – eltérő mértékben történő – jelenlétének, a microsatellita-instabilitásnak (MSI-H) vagy a mismatch repair deficienciának (MMR-d) a kimutatása, más indikációkban vagy előzetes kezeléseket követően ezektől el lehet tekinteni (3–6).

A daganatok immunterápiájának a mai napig tartó történetét az 1. táblázatban mutatjuk be, melyben a megfigyelésektől a kísérleteken át a hatóanyagok törzskönyvezéséig és mind a mai napig tartó új vizsgálatokig terjed az „idővonal”.

mRNS-vakcina

Nem mellőzhetjük a messenger-RNS-vakcina történetének kissé részletesebb bemutatását, mivel a közösségi médiában – sőt, egyes egészségügyi dolgozók körében is – bizalmatlanságot szült az a gyorsaság, amellyel a Covid–19-vírus elleni készítmény piacra került. Minden összeesküvés-elmélettel szemben az mRNS-t 1961-ben írták le, s 2020 januárjában már tudott volt a Covid–19-vírus genetikai szekvenciája; márciusban elindult az első fázis I. vizsgálat egy mRNS-vakcinával, decemberben az Egyesült Királyságban, majd az EMA-tagországokban kapott ideiglenes alkalmazási engedélyt, miután igazolták, hogy a tüskefehérje elleni antitest védelmet jelent a fertőzéssel szemben. (Mivel a korábbi SARS [Severe acute respiratory syndrome] és MERS [Middle East respiratory syndrome] vírussal kapcsolatos kutatások eredménye ismert volt, ez jelentős időmegtakarítást jelentett.) Az onkoterápiában az mRNS a minimális genetikai vektort jelenti, amely a kódolt fehérje expressziójához szükséges, s az ezen alapuló vakcina képes a daganatos sejtek által termelt fehérjék – neoantigének – elleni T-sejt-aktivitás kiváltására. A sejtmembránba való bejutás elősegítésére LNP-hez (lipid nanoparticles) való kapcsolás vagy lipopolimer „tokba” való technológiai beépítés szükséges, s az így nyert vegyületekkel melanoma, prosztata-, petefészek-, nem kissejtes tüdő-, vastagbél- és fej-nyaki rákok ellátásával kapcsolatos vizsgálatok folynak (8).

Mit hoz a jövő?

Óhatatlanul felmerül az olvasóban a kérdés, hogy mit hoz a jövő az immunoonkológiában. Nem tudhatjuk, hogy a gyógyszergyárak „boszorkánykonyháiban” mi zajlik, de tapasztaljuk a már ismert hatóanyagok indikációjának bővülését, gyógyszeres kombinációk ajánlását és a tumoragnosztikus terápia filozófiájának terjedését (7). A folyamatban levő klinikai vizsgálatok (jelen dolgozat kereteit ugyancsak meghaladó) bemutatása tájékoztatást ad a közvetlenül várható terápiás reményekről (6). A trendeket illetően felmerül a jelátviteli pontokra ható gátlószerek, az mRNS-termékek, a kiméra antigén T-sejtek és az adoptív T-sejt-terápia (ACT) kutatása (3, 4, 6).

A citosztatikus kemoterápia a daganatsejtekre (és sajnos egyéb, elsősorban osztódó sejtekre) kifejtett közvetlen destruktív hatásával szemben az immunkezelés nem közvetlenül a tumorra irányul, hanem a szervezet védekezőképességét fokozza. Hatása ugyan néha a Lázár-effektus szintjét is eléri, s hosszan tartó. Semmiképpen sem tekinthető viszont kockázatmentes beavatkozásnak: számos szervben és szervrendszerben okozhat súlyos, akár életveszélyes, az autoimmun folyamatokra emlékeztető mellékhatásokat (9, 10).

Forrás: Medical Tribune

IRODALOM

1. Géczi L, Kahán Zs, Horváth Zs, et al. Szisztémás onkoterápia. In: Kásler M. (szerk.) Az onkológia alapjai. Egyetemi tankönyv. Második, javított, bővített kiadás. Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest, 2018;185–213.

2. Hitre E. Immunterápia alapjai, mellékhatások kezelése. In: Polgár Cs. (szerk.) Onkológia és sugárterápia. Semmelweis Kiadó, Budapest, 2018;89–94.

3. Dobosz P, Dzieciątkowski T. The Intriguing History of Cancer Immunotherapy. Front Immunol 2019;10:2965. DOI: 10.3389/fimmu.2019.02965.

4. Tan, Z. Cancer Immunotherapy: A Brief History, The Latest Development of Typical Subtypes and Therapy Combination. Highl Sci Engin Technol 2023;30. DOI: https://doi.org/10.54097/hset.v30i.4943.

5. Without Author. Immunotherapy: Timeline of key events. 2023. https://www.whatisbiotechnology.org/index.php/timeline/index/2580

6. Mishra AK, Ali A, Dutta S, et al. Emerging Trends in Immunotherapy for Cancer. Diseases 2022;10(3):60. DOI: 10.3390/diseases10030060.

7. Uhlyarik A. Agnosztikus terápia onkológiai alkalmazása. Klin Onkol 2020;7(4):315–322.

8. Krause W. mRNA-From COVID-19 Treatment to Cancer Immunotherapy. Biomedicines 2023;11(2):308. DOI: 10.3390/biomedicines11020308.

9. Nie NF, Liu ZL, Feng MX, et al. Lazarus type response to immunotherapy in three patients with poor performance status and locally advanced NSCLC: a case series and literature review. Ann Palliat Med 2021;10(1):210–219.

10. Szekanecz É, Szekanecz Z. Az onkológiában alkalmazott immuncheckpointgátló terápiák autoimmun mellékhatásai: patogenezis, klinikum és terápia. Orv Hetil 2019;160(23): 887–895.

1. táblázat

A daganatok immunterápiájának eseményei (3–5)

Időpont	Szerző(k)	Esemény
1866	Fehleisen F, Busch W	Tumorregresszió megfigyelése orbánc lezajlása után
1891–1893	Coley WB	Élő, inaktivált kórokozókkal daganatok regressziója érhető el
1890-es évek	Ehrlich P	Tumorimplantáció kísérleti állatokba (mely annak kilökődésével járt), „gyengített” daganatsejtek beadásával végzett sikertelen kísérletek
1890	Ehrlich P, Von Behring E, Shibasaburo K	Antitestalapú daganatkezelés lehetőségének vizsgálata
1899	–	A „Coley-toxin” kereskedelmi forgalomba kerül
1902	Blumenthal F, Von Leyden VE	Autológ tumorsejt-szuszpenzió beadásával végzett kísérletek a daganatellenes vakcina kifejlesztésére
1908	Ehrlich P	A „Coley-toxinnal” kapcsolatos megfigyelések alátámasztása
1910	Freund E, Kaminer G	A daganatos betegek szérumában levő anyag gátolja a tumoros sejtek pusztulását
1914	Little CC	A beültetett tumorok kilökődése genetikai okú
1915	Murphy JB, Morton JJ	Az immunkompetens sejtek kis dózisú besugárzással végzett, nem specifikus stimulációjának vizsgálata a rák kezelésében
1929	Pearl R	Aktív tuberkulózisban szenvedő betegek boncolása során kevesebb daganat található
1948	Gorer P, Snell G	A hisztokompatibilitási antigén szerepet játszik a transzplantátum kilökődésében
1957	Thomas L, Burnet FM	A „cancer-immunosurveillance” elmélete
1957	Isaacs A, Lindenmann J	Elpusztított vírusok hatásának kitett sejtek olyan anyagot választanak ki, amely gátolja a jövőbeni vírusfertőzéseket (az interferon felfedezése)
1959	Graham R, Graham J	Első rákvakcina-vizsgálat: nőgyógyászati daganatos betegekben adjuváns tumorlizátum adása
1959	Old LJ	A BCG-vakcina daganatellenes hatású egerek transzplantált húgyhólyagrákjában
1961	Brenner S, Jacob F, Meselson M	A messenger RNS leírása
1966	Old LJ, Boyse EA, Oettgen HF	Orrgaratrákban szenvedő betegekben Epstein–Barr-vírus elleni antitestek kimutatása – a vírus szerepet játszhat a daganat kialakulásában
1967	Miller J, Cooper M	Csecsemőmirigy működésének vizsgálata és a T-sejtek leírása
1973	Steinman R	Dendritikus sejtek felfedezése
1973	Good RA, O’Reilly RJ	Első sikeres csontvelő-átültetés független donorból HLA-genotipizálás alapján
1974	Morton DL, Eilber FR, Holmes EC, et al.	BCG intralézionális alkalmazása melanoma malignumban
1975	Klein E, Wigzell H	Az NK-sejtek aktivitásának első leírása
1975	Milstein C, Köhler GJF	Izolált monoklonális antitest laboratóriumi előállítása „hibridoma” technikával
1975	Carswell EA, Old LJ, Kassel RL, et al.	A TNF felfedezése – az első olyan immunmolekula, amely igazoltan elpusztítja a daganatos sejteket
1976	Morales A	BCG intravezikális alkalmazása emberi húgyhólyagrákban
1976	Morgan DA, Ruscetti FW, Gallo RC	Az első T-sejt-növekedési faktor felfedezése (későbbi néven interleukin-2)
1978	Berendt MJ, North R, Kirstein DP	A T-sejtek által közvetített immunitás elősegíti a tumor regresszióját
1982	Allison JP	Hibridomatechnikával létrehozott antitest (egérlimfóma-modellben) csak a T-sejtekkel reagál
1983	Devos R	A humán IL-2 molekuláris klónozása és E. coliban történő expressziója
1984	Rosenberg SA	Melanoma malignumban szenvedő beteg sikeres kezelése IL-2-vel (az első egyértelmű immunológiai monoterápiás eredmény)
1986	Rosenberg SA	Melanoma malignumban és vesesejtes rákban szenvedő betegek sikeres kezelése IL-2-vel
1986	Valenzuela P	Hepatitis B antigén klónozása és a vírusgenom antigént kódoló szakaszának szekvenálása
1987	Brunet JF	Az első immunellenőrző pont molekula (CTLA-4) felfedezése
1989	Gross G, Eshar Z	Az adoptív sejtterápia első lépései: T-sejtek CAR (kiméra antigénreceptor) jelzése specifikus tumorantigén elleni hatás érdekében
1990	–	Az FDA törzskönyvezi a BCG-t felszínes húgyhólyagrák kezelésére
1991	–	Az FDA törzskönyvezi az IL-2-t veserák kezelésére
1991	Van de Bruggen P	Az első humán tumorantigén, amelyet a T-limfociták felismernek
1993	Eshhar Z, Waks T, Gross G, et al.	T-limfocitákhoz adott kiméra receptorgének fokozzák a daganatok elleni adoptív sejtterápia hatásosságát
1997	–	Az FDA törzskönyvezi első, monoklonális antitestként a rituximabot
1998	–	Az FDA törzskönyvezi az IL-2-t melanoma malignum kezelésére
2000	–	Az első klinikai vizsgálat ipilimumabbal
2002	Herlyn R, Somasundaram R	A TGF(transforming growth factor)-béta gátolja a citolitikus T-sejtek proliferációját
2006	Kershaw MH, Westwood JA, Parker LL, et al.	kiméra antigénreceptor T-sejtekkel végzett adoptív sejtterápia biztonságosnak bizonyult petefészekrákos betegek kis csoportjában (fázis I. vizsgálat)
2010	–	Az FDA törzskönyvezi a sipuleucal-T-kezelést kasztrációrezisztens prosztatarákban
2011	–	Az FDA törzskönyvezi az ipilimumabot
2014	–	Az FDA törzskönyvezi a nivolumabot (PD-1-gátló)
2015	Zitvogel L, Veitzou M	Egereken végzett kísérletek alapján a CTLA-4 ellenőrzőpont-gátlóra adott válasz javítható a bél-mikrobióma megváltoztatásával
2015	–	Az FDA törzskönyvezi az első onkolitikus vírust (T-VEC) metasztatikus melanomában
2016	–	Az FDA törzskönyvezi az atezolizumabot (és más PD-L1-gátlókat)
2016	–	Az FDA törzskönyvezi a pembrolizumabot nem kissejtes tüdőrák kezelésére
2017	Sahin U, Derhovanessian E, Miller M, et al.	Beszámoló személyre szabott mRNS-vakcina sikeres, intralézionális alkalmazásáról melanoma malignumban
2017	–	Az FDA törzskönyvezi az avelumabot Merkel-sejtes karcinómában
2018	Allison JP, Hojo T	Nobel-díj a negatív immunreguláció gátlásáért
2019	–	Az FDA törzskönyvezi az atezolizumabot tripla-negatív emlőrákban
2022	–	A rák elleni mRNS-vakcina első randomizált vizsgálata