Mennyire gyakori szövődmény a szívizomgyulladás?
A Covid-19 kardiovaszkuláris hatásai
Az elmúlt évben a Covid-19-infekció világszerte jelentős halálozási tényezővé vált, elsősorban az idősek körében. A betegséget okozó SARS-CoV-2 vírus nevével ellentétben nemcsak a légzőrendszert károsítja, a betegség által okozott halálozásért gyakran a kardiovaszkuláris szövődmények felelősek. Ezen eltérések elsősorban vaszkulárisak, az érrendszer károsodása nyomán, illetve a véralvadási rendszer túlaktivációja következtében alakulnak ki – a direkt myocardialis eltérések (a myo- vagy pericarditis, ACS, stressz cardiomyopathia) ritkábbak.
A 2019 késő őszén Kína Hupej tartományában felfedezett és azóta 115 millió embert megfertőző, illetve 2,6 millió ember halálát okozó SARS-CoV-2 koronavírus a nevével ellentétben nem csak a légzőrendszer betegségét okozza. Az egy év alatt már harmadik globális fertőzési hullámot okozó koronavírustörzs nem kíméli egyetlen szerv vagy szervrendszer működését sem. Ezt az is elősegíti, hogy a SARS-CoV-2 vírus nemcsak az ACE-2 fehérjéhez kapcsolódva képes bejutni a sejtekbe, hanem egyéb receptorokat (pl. a DPP-4) is használhat erre a célra (1).
A betegség szövődményeinek jelentős része azonban – jelen ismereteink szerint – az ACE-2 receptoron keresztül mediálódik. Ezek a receptorok a tüdő alveolussejtjei mellett az érfalak endotheliumában, a kardiomiocitákban és a vékonybélsejtekben találhatóak meg nagy mennyiségben. Az ACE-2 enzim alapvető funkciója az angiotenzin II – angiotenzin(1-7) átalakulás mediálása. Az angiotenzinnek(1-7) számos pozitív hatása van a kardiovaszkuláris rendszerre: antioxidáns és gyulladáscsökkentő hatásának köszönhetően javítja az endothelfunkciót és vazodilatációt okoz. A vérnyomáscsökkentés hátterében azonban centrális idegrendszeri hatásai is szerepet játszanak, például gátolja a szimpatikus idegrendszer aktivitását. Ezen hatásai révén pedig véd a myocardialis hypertrophiával és a kötőszövetes átépüléssel szemben (2).
A SARS-CoV-2 vírus által megfertőzött sejtek ACE-2 receptorai internalizálódnak, lebomlanak, ezáltal csökken a számuk. A fertőzés következtében kialakuló ACE-2-hiány az angiotenzin II és az angiotenzin(1-7) közötti egyensúly megbomlásához vezet, ezért az angiotenzin(1-7) kedvező hatásai helyett az angiotenzin II ezzel ellentétes hatásai érvényesülnek. Ez a folyamat alapvető szerepet játszik mind a kardiovaszkuláris rendszer károsodásában, mind a légzési distressz szindróma kialakulásában (3).
Hiperkoagulabilitás, tromboembóliás szövődmények
A véralvadási rendszer egyensúlyának felborulásáért az angiotenzin(1-7) mennyiségének csökkenése mellett az infekció következtében aktiválódott fehérvérsejtek által nagy mennyiségben termelt gyulladásos faktorok (IL-1, IL-6, TNF-α) és az endothel gyulladása, sérülése egyaránt felelős. A vérrögök kialakulását emellett a SARS-CoV-2 vírus és a trombociták kölcsönhatása is elősegíti, mivel ennek következtében aktiválódnak és degranulálódnak a trombociták. Ezen folyamatok a véralvadási kaszkádnak mind az intrinsic, mind az extrinsic útvonalát elindítják. Nemcsak a fibrin termelődése fokozódik, hanem a fibrindegradáció is mérséklődik. A jelenlegi pandémiát okozó koronavírus által kiváltott alvadási zavar mára egy külön klinikai entitás lett, melyet Covid-19-asszociált coagulopathiának (CAC) neveznek (4, 5).
Jelenleg a kórházon kívüli Covid-19-halálozás legfőbb okának az irodalmi adatok szerint a CAC tekinthető. A CAC meglehetősen gyakori hospitalizált covidos betegek esetében is, a betegek mintegy 10−25 százalékában észlelhető ez a coagulopathia, amely az intenzív osztályokon kezelt betegek esetében még ennél is gyakoribb lehet. Noha a CAC számos szempontból hasonló a korábban is ismert coagulopathiákhoz (DIC, HUS, szepszis indukálta coagulopathia), egyedi tulajdonságai is vannak. CAC esetén gyakran kiterjedt micro- és macrothrombus-kialakulásról beszélhetünk, a legjellemzőbb laboreltérések pedig a jelentősen emelkedett D-dimer-szint mellett az enyhe vagy közepes trombocitopénia és a megnyúlt protrombinidő (2, 4).
A tromboembóliás szövődmények közül kétségtelenül a mélyvénás trombózis/tüdőembólia kialakulása számít a leggyakoribbnak, ami alapvetően befolyásolja a betegek életkilátásait. Ennek gyakorisága az idős és az obes betegek esetén magasabb. CAC-ban azonban az in situ thrombusképződés sem ritka a tüdőkben (4).
Ahogy egyéb infekciók kapcsán is, úgy Covid-19-fertőzésben is írtak már le stroke-ot. Ennek pontos incidenciája az irodalomban még nem ismert, azonban a kórkép érdekes jellemzője, hogy egyrészt gyakran fiatal, igazolt kardiovaszkuláris rizikó nélküli betegeknél alakul ki, másrészt pedig gyakran multiplex trombózisok észlelhetők, szokatlan lokalizációban. Nemcsak artériás, hanem vénás thrombusok is kialakulhatnak az agyban. A vénás trombózis leggyakoribb tünete a fejfájás (4).
Covid-19-infekció kapcsán a thrombusképződés egyik ritka helye az aortafal, ahol képalkotó vizsgálatokkal az intimához kapcsolódó intraluminális telődéshiány látható. Az aortafali thrombus általában regionális patológiával társul (ateroszklerózis, aneurizma), Covid-19-infekció esetén azonban az endothel gyulladása talaján enélkül is kialakulhat fali thrombus (4).
A mezenteriális iszkémia viszonylag ritka és potenciálisan fatális betegség. Az iszkémia döntően artériás okok következtében jön létre, az esetek mintegy felében embólia, a többi esetben viszont in situ trombotikus folyamatok következtében. Súlyos Covid-19 kapcsán közöltek ilyen eseteket, ahol a kórfolyamat hátterében a CAC mellett direkt enterocitafertőzés oki szerepe is valószínűsíthető. Természetesen a perifériás erek, illetve egyéb erek, például az artéria renalis vonatkozásában is észlelhetők trombotikus szövődmények (4).
Kardiális hatások – myocarditis, pericarditis, stressz CMP
A myocarditis diagnózisát a klinikai gyakorlatban a gyulladásos paraméterek és a nekroenzimek (CRP, ill. cTroponin-ok) szintjének emelkedése, valamint az echokardiográfia során észlelt falmozgászavar, valamint csökkent ejekciós frakció alapján állítjuk fel. Újabban az ajánlásoknak megfelelően egyre gyakrabban végzünk MR-vizsgálatot is szívizomgyulladás gyanúja esetén, amely rendszerint myocardialis ödémát, esetleg késői kontraszthalmozást ír le (Covid-19 esetén subepicardialis lokalizációban). Myocarditis gyanúja esetén ez utóbbi vizsgálatot tartjuk a legpontosabb és legérzékenyebb képalkotó vizsgálatnak (6).
MR-vizsgálatok eredményeire alapozva, néhány közlemény valóságos „myocarditisjárványt” vizionált, azt sugallva, hogy a Covid-19-fertőzés igen gyakran okoz szívizomgyulladást. Egyes közlemények szerint a Covid-19-fertőzésen átesett betegek 60−80%-ában (!) lehet kóros az MRI-kép, és az itt észlelt eltérések csak hónapok alatt normalizálódnak. Fontos azonban megemlíteni, hogy a falmozgászavar megléte és a szívizomzat ödémája nem elégséges a diagnózis felállításához, mivel ezek más kórfolyamatok esetén is előfordulhatnak, pl. takotsubo cardiomyopathia esetén, amely szintén előfordulhat Covid-19-infekciót követően (6).
Azonban a myocarditis diagnosztikájában gold standardnak számító módszerek (endomyocardialis biopszia, elhunytak esetén pedig autopszia) alkalmazásával nyert eredmények nem támasztják alá ezt a vélekedést. Myocarditisre gyanús Covid-pozitív betegek endomyocardialis biopsziája, illetve elhunytak boncolása során nagyon kevés esetben sikerült igazolni a myocarditis meglétét. Egy 201 fő anyagát feldolgozó közlemény a gyakoriságot 4,5%-nak mérte, egy másik, 277 beteg anyagát feldolgozó analízis pedig a nem egyértelműen patológiás minták (szívizomsejt-nekrózis nélküli fehérvérsejtcsoportok a myocardiumban) kizárását követően 2%-ra tette a myocarditis előfordulási gyakoriságát súlyos/fatális SARS-CoV-2-fertőzés esetén (6). Megjegyzendő, hogy az MRI-hez képest kevésbé érzékenynek, illetve pontosnak tartott echocardiographia a szövettani vizsgálatok eredményeivel megegyező módon 3% körülinek találta a szívizomgyulladás gyakoriságát egy 1200, SARS-CoV-2- infekción átesett beteg anyagát feldolgozó vizsgálatban (7).
Ezen alacsony értékekre azok a vizsgálatok adhatnak magyarázatot, amelyek a myocardiumban próbálták kimutatni a vírusgenomot. Ugyan németországi adatok alapján az elhunytak 60%-ában kimutatható a vírus a szívből, az esetek döntő részében igen alacsony kópiaszám volt megfigyelhető. Ha a vírus jelenlétét sejttípusokra lebontva vizsgáljuk, akkor megállapítható, hogy csak az endothelsejtek és az interstitium egyéb sejtjei (fibroblasztok) érintettek, a szívizomsejtek nem, amit az igen alacsony ACE-2 receptor expressziójuk magyaráz (6). Ezért feltehetően a Covid-19-infekciók kapcsán leírt myocarditises esetek nem a vírus jelenléte következtében alakulnak ki, hanem immunológiai eredetűek, és a „citokinvihar” a valódi kiváltó ok (6, 8).
A hospitalizált Covid-19-betegek 30%-ában nem specifikus EKG-eltérés, döntően ST és T hullám abnormalitás, PR depresszió (pericarditis), pitvarfibrilláció, sinus tachycardia és interventricularis vezetési zavarok észlelhetők. A myocarditishez viszonyítva a pericarditis gyakorisága kissé magasabb, a súlyos eseteknél mintegy 4% körüli lehet (9). A már említett, 1200 beteg adatait feldolgozó echocardiographiás vizsgálat az akut myocardialis infarktus gyakoriságát 3%-ra, a takotsubo cardiomyopathia prevalenciáját pedig 2% körülinek találta (7).
A 2020-as év elején kirobbant pandémia kórokozójával, a SARS-CoV-2 vírussal fertőződés számos kardiovaszkuláris szövődménnyel járhat, melyek hátterében jelen tudásunk szerint a „citokin- és prokoaguláns vihar” lehet a legfontosabb patogenetikai tényező (6, 8).
1. Raj VS, Mou H, Smits SL, Dekkers DHW, Müller MA, Dijkman R, Muth D, Demmers JAA, Zaki A, Fouchier RAM, Thiel V, Drosten Ch, Rottier PJM, Albert DME Osterhaus, Bosch BJ, Haagmans BL. Dipeptidyl peptidase 4 is a functional receptor for the emerging human coronavirus. Nature. 2013;495:251-254.
2. Santos RA. Angiotensin (1-7). Hypertension. 2014;63(6):1138-1147.
3. Page EM, Ariëns RAS. Mechanisms of trombózis and cardiovascular complications in COVID-19. Thromb Res. 2021;200:1-8.
4. Shankar A, Varadan B, Ethiraj D, Sudarsanam H, Hakeem AR, Kalyanasundaram S. Systemic arterio-venous trombózis in COVID-19:A pictorial review. World J Radiol. 2021;13(1):19-28.
5. Del Turco S, Vianello A, Ragusa R, Caselli Ch, Basta G. COVID-19 and cardiovascular consequences:Is the endothelial dysfunction the hardest challenge? Thromb Res. 2020;196:143-151.
6. Kawakami R, Sakamoto A, Kawai K, Gianatti A, Pellegrini D, Nasr A, Kutys B, Guo L, Cornelissen A, Mori M, Sato Y, Pescetelli I, Brivio M, Romero M, Guagliumi G, Virmani R, Finn AV. Pathological Evidence for SARS-CoV-2 as a Cause of Myocarditis:JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2021;77(3):314-325.
7. Choi JH, Park JH. Things You Should Know in the Performing Echocardiographic Examination in Patients with COVID-19. J Cardiovasc Imaging. 2021;29(1):20-30.
8. Ni Li, Linwen Zhu, Lebo Sun, Guofeng Shao. The effects of novel coronavirus (SARS-CoV-2) infection on cardiovascular diseases and cardiopulmonary injuries. Stem Cell Res. 2021;51:102168.
9. Angeli F, Spanevello A, De Ponti R, Visca D, Marazzato J, Palmiotto G, Feci D, Reboldi G, Fabbri LM, Verdecchia P. Electrocardiographic features of patients with COVID-19 pneumonia. Eur J Intern Med. 2020 Aug;78:101-106.
