A COPD gyakori exacerbátor fenotípus kezelése a gyakorlatban
A krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) világszerte (így hazánkban is) a lakosság közel 10%-át érinti és várhatóan 2020-ra a mortalitás 3. leggyakoribb oka lesz. Bár a betegséget általánosságban jellemzi a genetikai prediszpozícíót súlyosbító dohányzásra (illetve a fejlődő országokban a káros inhalatív részecskékre) adott nem megfelelő légúti válasz, gyulladás, illetve következményes, gyakran progresszív légúti szűkület, a betegek patológiai, molekuláris, funkcionális és klinikai értelemben jelentős különbségeket mutatnak.
A COPD patológiájában meghatározó folyamatok a krónikus bronchitis, az obstruktív bronchiolitis, az emphysema, a pulmonalis vasculopathia, valamint a szisztémás, extrapulmonalis manifesztációk. Ezen elváltozások eltérő mértékű jelenléte az egyes betegekben a funkciókárosodás széles skáláját eredményezhetik.
A Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), módosított, egyre precízebb ajánlásai egyre nagyobb hangsúlyt fektetnek arra, hogy a gyógyszeres kezelés intenzitását a betegség aktivitásához igazítsák. Ugyan a jelenleg alkalmazott terápiák (LABA, LAMA, LABA+LAMA, ICS+LABA, LAMA+ICS+LABA) kérdésében általánosságban jelentős segítséget és szabadságot nyújt, de kevés szó esik azokról a klinikai jelekről, biomarkerekről, illetve személyes tapasztalatokról, melyek segíthetnek a betegre szabott kezelés kiválasztásában.
A krónikus bronchitises fenotípus
A COPD-t korai megfigyelés alapján emphysemás és krónikus bronchitises fenotípusra osztották, bár tudjuk, hogy ez a két véglet viszonylag ritka, a betegek túlnyomó többsége változó arányban mindkét klinikai képet prezentálja. A betegek tünetei, a légzésfunkció, az artériás vérgázvizsgálat és a mellkasi HRCT segítséget nyújthatnak a fenotípusok differenciálásában és az emphysema súlyosságának megítélésében. Korábban Fletcher és Peto 7 éves prospektív tanulmányát vették alapul, ők erős dohányos, 30-60 éves londoni férfiakban nem találtak összefüggést a váladéktermelődés és az obstrukció között. Ez azonban csak a betegség általuk észlelt korai (preklinikai) stádiumára és az adott, vizsgált populációra igaz. Később több tanulmány is (Health Study, US Six Cities Study, Copenhagen City Heart Study) igazolta, hogy az előrehaladott COPD-ben a krónikus bronchialis hiperszekréció növeli az akut exacerbációk rizikóját, és a gyakori exacerbáció további funkcióvesztést eredményez.
A gyógyszerválasztás szempontjából a minimum két éve tartó, legalább 3 hónapig elhúzódó produktív köhögéssel jellemzett krónikus bronchitises fenotípusnak van jelentősége. Az ICS gyulladáscsökkentő hatásának kihasználása ezen csoport esetén kézenfekvő, míg tisztán emphysemás betegek esetén több vizsgálat alapján is gyakorlatilag felesleges. Amennyiben ezek a betegek a hármas kombinációjú inhalációs terápia ellenére is gyakran exacerbálnak, a foszfodiészteráz-4 gátló roflumilast hatékonysága is ezen populáció gyulladásgátló kezelésének fontosságát hangsúlyozza.
A gyakran exacerbáló fenotípus
A COPD-s betegek 20-30%-át érintő exacerbációk alapvetően határozzák meg a betegség lefolyását és mortalitását. Ismert, hogy az exacerbációk száma és súlyossága egyénenként változó. A >2/ év exacerbációt elszenvedő betegeket gyakran exacerbáló típusnak nevezzük. Az ECLIPSE vizsgálatot alapul véve a következő exacerbáció lehetősége legszorosabban a korábbi exacerbációk számával mutat összefüggést. Ugyanakkor GOLD 4 stádiumban kétszer annyi az exacerbáció mint GOLD 2-ben. Más adatok alapján az exacerbációk száma összefügg a rossz életminőséggel, diszkrétebb az összefüggés a refluxbetegséggel, a légzésfunkció gyors romlásával, és a vér eosinophylszintjével. A GOLD ajánlásai alapján a gyakran exacerbáló fenotípus biztosan intenzívebb farmakoterápiát igényel, ugyanakkor jelenleg még vitatott, hogy kik részesüljenek LABA+LAMA, ICS+LABA vagy az ICS+LABA+LAMA terápiában. A GOLD jelenleg az egyes ICS-eknél leírt nagyobb pneumoniagyakoriság miatt első választásban a LABA+LAMA kombinációt javasolja. Direkt összehasonlításban a FLAME vizsgálat a LABA+LAMA előnyét igazolta ICS+LABA-hoz viszonyítva. Ugyanakkor a vizsgálatban a betegek mindössze 20%-a volt valóban gyakran exacerbáló, és ezeknél a betegeknél a két kar közötti különbség nem volt szignifikáns az exacerbációkat tekintve. Megjegyzendő az is, hogy a másik karon a betegek nem kaptak bizonyítottan exacerbációt csökkentő hatású LAMA-t. A FORWARD vizsgálat például exacerbáció csökkentő előnyt igazolt a hármas kombináció javára (1).
Az eosinophyliás fenotípus
Közismert, hogy akut exacerbáció kapcsán bronchoszkópos lavage mintáiban az eosinophyl sejtek szintje akár harmincszorosára is emelkedhet. A COPD kortikoszteroid-kezelésére vonatkozó klinikai vizsgálatok epidemiológiai vizsgálata és post hoc elemzése azt mutatta, hogy a vér eosinophyl sejtjei összefüggésben vannak a COPD-exacerbációk, a halálozás, a FEV1 csökkenésével, valamint a belélegzett és a szisztémás kortikoszteroidokra adott válaszban. Különböző vizsgálatokban a COPD-s betegek 20-60%-ánál megtalálható a vér diszkrét eosinophyliája (>2%). Ismert, hogy ezeknél a betegeknél a ICS+LABA terápia szignifikánsan jobban csökkenti az exacerbációk számát a LABA-kezeléshez képest, illetve hogy az ICS felfüggesztése az eosinophyliát mutató betegeknél magasabb exacerbációs kockázatot jelent az alacsonyabb (<2%) vér-eosinophylaránnyal rendelkező páciensekhez képest. A legújabb FLAME vizsgálat eredményei alapján az indacaterol/glycopyrronium terápia ugyan jobban csökkentette az exacerbációk számát a salmaterol/fluticason karhoz képest (a vér eosinophylsejt-számától függetlenül), de meg kell jegyezni, hogy nem kerültek be a vizsgálatba azok, akiknél a vér eosinophylszáma >600 sejt/mm3 volt (3).
Az ACOS fenotipus
Régóta tudott, hogy a COPD-s betegek jelentős részénél a bronchoprovokációs teszt légúti hiperreaktivitást, a bronchodilátor teszt pedig jelentős, de nem teljes reverzibilitást mutathat. Újabb kutatási eredmények alapján a COPD-s betegek 15-30%-a tüneti és légzésfunkciós eltérései asztmaszerű variabilitást mutatnak. Klinikai szempontból COPD-s betegekről beszélünk, akiknek jelentős a reverzibilitása, több eosinophyl van jelen a köpetükben és a kilélegzett nitrogén-oxid (NO) magasabb koncentrációban észlelhető; és/vagy dohányos asztmás betegek, akiknél a légúti szűkület irreverzibilissé válik. Ezeket a betegeket az ACOS (Asztma-COPD overlap syndrome vagy újabban csak ACO) jelzővel illetik. A klinikai jellemzők ezekben a betegekben eltérnek a csak asztmás vagy csak COPD-s betegekétől. Amennyiben a beteg anamnézise (gyerekkorban kezdődő, illetve időben változatos tünetek) vagy a funkcionális vizsgálatok (a FEV1 normalizálódása rövid hatású hörgőtágító vagy ICS mellett, köpet eosinophylia, konzekvensen emelkedett szérum IgE) inkább asztmára utalnak, helyes a betegeket inkább asztmásként kezelni. A legutóbbi GOLD ugyanakkor nem ajánlja, hogy a terápiás választás csak a légzésfunkciós vizsgálaton alapuljon, mert a bronchodilátorra reverzibilis betegek klinikai lefolyása megegyezik az irreverzibilis betegekével.
A gyorsan progrediáló fenotípus
Az ECLIPSE vizsgálat 3 éve során a betegek 30%-ában a várttal ellentétben a FEV1 nem csökkent, ellentmondva a korábban feltételezett ”lóverseny effektus”-nak (a kor előrehaladtával felgyorsuló hanyatlás), később ezt Celli és munkatársai 14 éves követése is igazolta. Ugyanakkor Lange és munkatársai több kohorsz eredményeit áttekintve a légzésfunkció romlását négy alaptípusra osztották:
1. normál légzésfunkciós változást mutató,
2. normál tüdőméretű, gyorsan progrediáló,
3. kis tüdőméretű, lassan progrediáló,
4. kis tüdőméretű, gyorsan progrediáló fenotípus.
A gyors funkcióvesztő fenotípus összefügg a gyakori exacerbációkkal, az aktív dohányzással, a krónikus bronchitises fenotípussal, a gyermekkori asztmával és a légúti hiperreaktivitással. Mivel ismert, hogy a gyorsan progrediáló betegeket a légúti gyulladás fokozott jelenléte jellemezheti, ezért valószínűsíthető, hogy a betegség korai stádiumában is intenzívebb terápiát igényelnek a többi beteghez képest (2).
Összefoglalás
Nem lehet kérdés, hogy a 2000-es évek elején befejezett klinikai vizsgálatok eredményét figyelembe véve e progresszív incidenciájú betegség kezelése szteroidtúlhasználatra ösztönözte az orvosokat. Az újabb eredmények tükrében két dilemma előtt állunk.
- Az eredmények támpontot nyújthatnak abban, kinek lesz, lehet szüksége ICS kezelésre?
- Ugyanakkor a WISDOM vizsgálatban észlelt, szteroidmegvonás mellett dokumentált FEV1-vesztés azt az irányvonalat is valószínűsíti, mikor járhat esetleg rosszul betegünk a terápia redukálásával?
Ezek főleg az említett fenotípusok: az 1 éven belüli exacerbáció (korábbi OCS kezelés), alacsony FEV1, ACOS, bronchitises típus, dohányzás fenntartása, vér eosinophylia, komorbiditások.
Az ilyen fenotípusú súlyos COPD-s betegeknél egyértelműen indokolt a korszerű ICS/LABA készítmények használata, mivel azok konkrét klinikai előnyökkel járnak a betegek számára.
A saját gyakorlatomban kiváló eredményeket értem el a budesonid/formoterol Turbuhaler használatával az ilyen COPD-s betegeimnél. A budesonid olyan speciális szteroid, amely dinamikus lipofilitása révén könnyen és gyorsan átjut a légúti nyákfilmen (lásd: bronchitiszes fenotípus), gyorsan penetrál a lipidmembránon keresztül, majd a kialakul egy intracelluláris depo (észterifikáció). Ennek köszönhető a tartós szteroidkoncentráció a célsejtekben és a relatíve alacsony vérben keringő, nemkívánatos szteroidmennyiség, amely mellékhatásokat okozhatna. Mindemellett a formoterol 3 perc alatt kialakuló hatása garancia a gyors tünetenyhülésre - így a COPD-s betegeknek sok gondot okozó - reggeli tünetek mérséklésére is.
Ezen következtetések figyelembe vételével az ilyen súlyos COPD-s betegeknél nem javaslom az inhalatív szteroid dózisának csökkentését, még kevésbé a megvonását.
Irodalom
2. Miravitlles M, Calle M, Soler-Cataluña JJ. Clinical Phenotypes of COPD: Identification, Definition and Implications for Guidelines. Archivos de Bronconeumología 2012;48(3):86-98.
2017. november 28.
HU-0477
