A betegségaktivitás korai felismerésének kihívásai
A sclerosis multiplex (SM) komplex patológiai folyamatok következtében kialakult központi idegrendszeri betegség, ahol a gyulladás okozta demyelinizáció és az axonkárosodással járó neurodegeneráció egyaránt jelen van különböző mértékben már a betegség indulásától kezdve. Az összetett patomechanizmus okozta változatos kórlefolyás különböző neurológiai tünetek kialakulása révén jelentős anyagi, társadalmi és életminőségbeli megterhelést jelenthet a betegek számára. A jelenlegi betegségmódosító készítményekkel történő kezelések célja a betegség gyulladásos aktivitásának gátlása révén a neurológiai tünetek rosszabbodásának, és ezáltal a fogyatékosság kialakulásának lassítása vagy megakadályozása, amely a beteg életminőségének minél magasabb szinten történő megőrzését jelentheti hosszabb távon. Jelen összefoglaló célja, hogy áttekintést adjon a sclerosis multiplex egyik kulcsfolyamatának tekinthető autoimmun gyulladásos aktivitás minél korábbi felismerésének fontosságáról és ennek gyakorlati jelentőségéről.
A kórlefolyás jellemzői
Habár a sclerosis multiplex diagnózisa a demyelinizáció okozta neurológiai tünetek térbeli és időbeli disszeminációjának bizonyításán alapul, a kórlefolyás jellemzése és pontos leírása elengedhetetlen a megfelelő kommunikációhoz, a klinikai vizsgálatokba történő beválogatáshoz, a terápiás döntések meghozatalához és a prognózisról való nyilatkozás során. A klasszifikációhoz használt definíciókat 1996-ban publikálták, 2013-ban módosították, végül 2020-ban finomították1-2. A jelenleg érvényben lévő, klasszifikációs fogalmak széles körben elfogadottak és használtak a klinikusok, kutatók és a szabályozó hatóságok által egyaránt. Eszerint a kórlefolyása során meg kell különböztetnünk a betegség aktivitását a progressziótól. Aktivitásról beszélünk, ha a betegnek relapszusa jelentkezik, amely olyan akut vagy szubakut epizód, ahol új vagy rosszabbodó neurológiai tünetek észlelhetők, és teljes vagy részleges javulás követi, láz vagy infekció nélkül (klinikai aktivitás), és/vagy az MRI felvételengadolínium (Gd) halmozó vagy új vagy növekvő lézió látható (radiológiai aktivitás). Ezzel szemben a progresszió a relapszustól független neurológiai rokkantság mértéke, azaz két különböző időpontban elvégzett neurológiai vizsgálat között észlelt állapotromlás jellemzője. Amennyiben a neurológiai tünetek/rokkantság mértéke fokozódik függetlenül attól, hogy relapszus utáni maradvány vagy a progresszív fázisban észlelt rokkantság növekedésének következményének tartható, rosszabbodó betegségről beszélünk.
Tradicionálisan a sclerosis multiplexet négy különböző klinikai fenotípusba sorolták, ezek a relapszáló-remittáló (RRSM), primer-progresszív (PPSM), szekunder-progresszív (SPSM) és a progresszív-relapszáló (PRSM) lefolyást jelentették. A betegség ezen alcsoportokba történő fenotipizálása azonban nem tükrözi a kórkép komplexitását, gyakran észlelhető átfedés az egyes típusok között, valamint RR-SPSM formák közötti átmenetet sem lehet éles határral elválasztani. Felismerve a tradicionális klasszifikáció korlátait javasolták Lublin és csoportja1-4 a kórlefolyás jellemzését a betegségaktvitás és progresszió alapján. Így az első klinikai eseményt követő klinikailag izolált szindróma (clinically isolated syndrome - CIS), amennyiben aktvitást mutat, máris teljesíti a relapszáló-remittáló sclerosis multiplex kritériumait. A relapszáló betegség a továbbiakban is mutathat aktvitást, de lehet aktivitás nélküli stabil állapotban is a beteg. A progresszív kórformák esetében is el kell különíteni az aktív lefolyást a nem aktívtól, valamint az aktivitás mellett nyilatkozni szükséges a progresszió jelenlétéről vagy hiányáról.
A klinikailag hasonló kórlefolyást mutató fenotípusok hátterében azonban diverz patológiai mechanizmusok különböző arányú összessége állhat, így a személyre szabott, a betegség pontosabb patológiai folyamatait is magában foglaló klasszifikáció hatékonyabban segíthet a terápiával és prognózissal kapcsolatos döntések meghozatalában.
A rokkantság kialakulása
Sclerosis multiplexben a beteg rokkantságához vezető neurológiai tünetek két különböző tényező következtében alakulhatnak ki. A relapszusok okozta hirtelen állapotrosszabbodás (relapse associated worsening - RAW) tartósan megmaradhat, valamint a relapszusoktól független, fokozatosan kialakuló lassú progresszió (progression independent of relapse activity - PIRA) együttese határozza meg a beteg rokkantságának mértékét. Irodalmi adatok alapján mindkét folyamat minden betegben jelen van, de különböző mértékben járulnak hozzá a beteg klinikai állapotához. Gyermekkorban a fokális gyulladással járó relapszusok dominálják a klinikai képet. Felnőttkorban változó arányban, de mindkét tényező meghatározó lesz a rokkantság mértének kialakulásában. Egy nemrégiben publikált, több mint 27000 beteget felölelő, közel 15 évig tartó követés elemzése alapján úgy tűnik, hogy PIRA valamennyi fenotípusban jelen van, de a progresszív kórformákban dominál leginkább, rizikófaktorai pedig az idősebb életkor, valamint a korábbi rokkantság fennállása (a relapszusokból való inkomplett felépülés a repair mechanizmusok hiánya miatt). RAW esetén a magasabb relapszusszám mellett az észlelt MRI aktivitás is nagyobb. Immunmoduláns terápia (disease modifying treatment - DMT) alkalmazása szignifikánsan késleltette a rokkantság kialakulásig tartó időt (EDSS 1-4 értéke között 3,5 évvel, EDSS 4-6 között 1,4 évvel, aláhúzva a korai kezelés jelentőségét)5-6.
A terápia hatékonyságának ellenőrzése
A heterogén patomechanizmus és kórlefolyás miatt igazi kihívást jelent a terápiás beavatkozások hatékonyságának objektív megítélése. Az értékelésre használt módszernek a klinikailag releváns változásokat kell tükröznie valid és megbízható módon, és ideális esetben akár a későbbi prognózis megítélésére is alkalmas prediktív értékkel kellene bírnia7. A különböző módszerek közül a betegségaktivitás jellemzésére leginkább az éves relapszus ráta (Annualized Relapse Rate - ARR) vagy a második relapszusig eltelt idő használatosak, míg a progresszió leírására a beteg statusán alapuló Kiterjesztett Rokkantsági Skálán (Expanded Disability Status Scale - EDSS) elért tartós javulás vagy rosszabbodás a legelterjedtebb. Klinikai állapotfelmérő módszerekhez tartozik a Sclerosis Multiplex Funkcionális Összetevő Teszt (Multiple Sclerosis Functional Composite - MSFC), amely a járás, kézügyesség és a kognitív funkció együttes felmérését teszi lehetővé, de az eredmények az egyes betegek számára sokszor nehezen interpretálhatók és adott időpillanatban kevés klinikai jelentőséggel bírnak. Paraklinikai módszerek közül az MRI aktivitás mérése a legelterjedtebb (T2 lézió/Gd halmozó T1 léziók száma, atrófia mérése). Az optikai koherencia tomográfia (OCT), valamint a testfolyadékokból (vérből, liqorból) meghatározható biomarkerek (pl. neurofilamentum könnyű lánc) alkalmazása egyelőre korlátozott, mint ahogy a beteg által kitöltött életminőség tesztek sem terjedtek el egyelőre a mindennapi gyakorlatban. Mivel a felsoroltak egyike sem tükrözi teljes mértékben a terápia hatékonyságának valamennyi aspektusát, a kihívásokra válaszul felmerült az egyéb szakmákban (onkológia, reumatológia) használt komplex, multidimenzionális értékelés használta, amely a „nincs igazolt betegségaktivitás” (No evidence of disease activity - NEDA) elnevezést kapta. Elemeiben a relapszusok, EDSS progresszió és az MRI aktivitás hiányát foglalja össze, amelyhez újabban az atrófia mértékét (NEDA-4) vagy a liquor neurofilamentum szintjét is hozzáteszik (NEDA-5)8. A jövőben a testen viselhető mobil eszközök elterjedésének köszönhetően ezek orvosi alkalmazásainak száma is bővülni fog, amely az SM többfunkciós paraméteres monitorozásában (látás, kézügyesség, járás, fáradékonyság, kognitív funkciók, egyensúly, önellátás mértéke) is segítséget nyújthat9.
Összefoglalás
A diagnosztikai kritériumok fejlődése lehetővé tette a sclerosis multiplex korábbi felismerését. A betegségaktivitás a PIRA-val együtt a rokkantsághoz vezető neurológiai tünetek meghatározója. Az aktivitás felismerésének a prognózis mellett a diagnosztikában, a kórlefolyás jellemzésben és a terápia hatékonyságának monitorozásban van jelentősége. Az immunmoduláns készítményekkel történő kezelés célja a betegség gyulladásos aktivitásának gátlása révén a neurológiai tünetek rosszabbodásának, a fogyatékosság kialakulásának lassítása vagy megakadályozása, ezáltal a beteg életminőségének minél magasabb szinten történő megőrzése hosszabb távon. A terápiás lehetőségek bővülése indokolttá teszi az aktivitás minél korábbi felismerését. Monitorozására jelenleg nincs egyetlen standard módszer, leginkább egy molekuláris biomarkereket is magában foglaló, multidimenzionális értékelés kifejlesztése tűnik a legcélszerűbbnek, amely megfelelően tükrözi az SM aktivitását és progresszióját is, lehetőséget adva a személyre szabott terápiás megközelítés kialakításához.
Felhasznált irodalom:
- Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis. The 2013 revisisons. Neurology, 2014;83:278-286
- Lublin FD, Coetzee T, Cohen JA et al. The 2013 clinical course descriptors for multiple sclerosis. Neurology 2020;94:1088-1092
- PittD, Lo CH, Gauthier SA et al. Toward Precision Phenotyping of Multiple Sclerosis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2022;9:e200025
- Oh J, Vidal-Jordana A, Montalban X. Multiple sclerosis: clinical aspects. Curr Opin Neurol 2018;31:752-759
- Portaccio E, Bellinvia A, Fonderico M et al. Progression is independent of relapse activity in early multiple sclerosis: a real-life cohort study. Brain, 2022;145:2796-2805
- Lublin FD, Haring DA, Ganjgahi H et al. How patients with multiple sclerosis acquire disability. Brain 2022;145:3147-3161
- van Munster CEP, Uitdehaag BMJ, Outcome Measures in Clinical TRials for Multiple Sclerosis. CNS Drugs 2017;31:217-236
- Lu G, Beadnall HN, Barton J et al. The evolution of "No Evidence of Disease Activity” in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord 2018;20:231-238
- Alexander S, Peryer G, Gray E, Barkhof F, Chataway J. Wearable technologies to measure clinical outcomes in multiple sclerosis: A scoping review. Mult Scler 2021;27(11):1643-1656
