Dr. Vályi Péter cikkei

A nem megfelelően kezelt magas vérnyomás és a rezisztens hipertónia nem azonos fogalmak. Ellentétben azokkal, akiknek magas vérnyomását a helytelen vagy inadekvát gyógyszerelés okozza, a rezisztens hipertóniások valóban nem reagálnak az alkalmazott terápiára. Fontos, hogy megkülönböztessük őket azoktól, akiknek azért nem csökken a vérnyomásuk, mert nem szedik rendszeresen gyógyszereiket – esetükben nincs szükség részletes kivizsgálásra és a kezelés folyamatos változtatására.
  Az AHA (American Heart Association) állásfoglalásában összegezték a nehezen kezelhető hipertóniás betegekkel kapcsolatosan felgyűlt tapasztalatokat (Hypertension 2008;51:1403–1419). Rezisztens hipertóniáról akkor beszélünk, ha három, különböző hatásmechanizmusú antihipertenzív szer (közülük az egyik vízhajtó) párhuzamos, optimális adagú alkalmazásával sem sikerül elérni a szükséges mértékű vérnyomáscsökkenést. Gyakorisága nem ismert, de például a Framingham Heart Study résztvevői közül a hipertónia miatt kezeltek 48 százalékának maradt a vérnyomása 140/90 Hgmm alatt, míg a 75 év felettieknél ez az arány a 40 százalékot sem érte el. A nagy kockázatúak körében, akiknél az elérendő vérnyomás kritériumai is szigorúbbak, ennél rosszabb az arány.

Folytatás a 15. oldalon

Chicago: itt találták ki a felhőkarcolókat, a jazz egy irányvonalát, ez a város égett egyszer teljesen porrá, majd újjászületett, szinte nem is amerikai, és a Nagy Tavak felől mindig fúj a szél. Az American College of Cardiology (ACC) március 29. és április 1. között megrendezett kongresszusán valóban új szelek fújtak: újdonságokat hoztak, és sok fölösleges tévhitet söpörtek félre. A magas vérnyomás kezeléséről nemrég új irányelvek jelentek meg: az Európai Hipertónia Társaság és az Európai Kardiológusok közös ajánlása 2007 júniusában, a Kanadai Hipertónia Társaság Képzési Programja pedig – egy időben a Magyar Hipertónia Társaság irányelveivel – idén januárban. Az ACC kongresszusán olyan vizsgálati eredményekről számoltak be, amelyek az ezekben szereplő javaslatokat is módosíthatják.

A 80 éves vagy idősebb betegek hipertóniakezelése régóta ellentmondásos. A kisszámú beteg közreműködésével eddig elvégzett vizsgálatok alapján azt lehetett feltételezni, hogy az antihipertenzív kezelés csökkenti ugyan a szélütés gyakoriságát, de növelheti a teljes halálozást. Ezért volt fontos a

HYVET

(Hypertension in Very Elderly Trial) tanulmány, amelybe 13 ország 195 központjában 3845 olyan idős beteget vontak be, akiknek a szisztolés vérnyomása tartósan meghaladta 160 Hgmm-t. A betegek véletlen besorolás alapján naponta vagy a diuretikumok közé tartozó, elhúzódó kioldódású indapamid 1,5 mg-os adagját kapták vagy placebót. A 150/80 Hgmmnél alacsonyabb célvérnyomás elérésére a betegek szükség esetén ACE-gátlót (2–4 mg perindoprilt), illetve placebót kaptak. Elsődleges vizsgálati végpontként a halálos vagy nem fatális szélütés előfordulási gyakoriságát értékelték.
  A követési idő mediánértéke 1,8 év volt. A tanulmány 2. évének a végén a vérnyomás átlagosan 15,0/6,1 Hgmm-rel volt alacsonyabb az aktív kezelésben részesülők körében. A tanulmány eredménye alapján a halálos és nem fatális szélütések gyakorisága 30, a halálos kimenetelű szélütés gyakorisága 39, a teljes halálozás 21, a kardiovaszkuláris eredetű mortalitás 23 százalékkal csökkent. A szívelégtelenség gyakorisága 64 százalékkal volt alacsonyabb az aktív kezelésben részesült betegek esetében. Az idős betegeknél a vérnyomáscsökkentő kezelés tehát nemcsak a szélütés gyakoriságát, hanem más kardiovaszkuláris szövődmények előfordulását és az összmortalitást is csökkentette.
  A vérnyomás megfelelő szintjének minél gyorsabb elérése érdekében az új kezelési irányelvek alapján a tenzió jelentősebb emelkedése (>160/100 Hgmm), nagy kardiometabolikus kockázat vagy 130/80 Hgmm alatti célvérnyomás kitűzése esetén már kezdettől fogva kombinált vérnyomáscsökkentő kezelést alkalmazunk: vagy fix kombinációt, vagy két különböző hatástani csoportba tartozó gyógyszer kis adagját. Az eddigi terápiás ajánlások kis adagú diuretikumot is tartalmazó kombinációval javasolták a kezelés megkezdését. Az

ACCOMPLISH

(Avoiding Cardiovascular Events through COMbination Therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension) tanulmányba 11 462 olyan 55 éves vagy idősebb, szisztolés hipertóniában (160 Hgmm vagy magasabb) szenvedő betegeket vontak be, akik kardiovaszkuláris vagy krónikus vesebetegségben vagy magas vérnyomás okozta célszervkárosodásban szenvedtek. A betegek véletlen besorolás alapján, kettős vak módon vagy benazepril– hidroklorothiazid (ACE gátló– HCT), vagy benazepril–amlodipin (ACE gátló–CCB) fix kombinációt tartalmazó tablettát szedtek. A cél a diabéteszben és krónikus veseelégtelenségben szenvedőknél a 130/80 Hgmm alatti, a többi betegnél a 140/90 Hgmm alatti vérnyomás elérése volt. A kívánatos vérnyomásérték eléréséhez a vizsgált gyógyszerelést szükség esetén kiegészítették. A tanulmány kezdetén csak a betegek 37,5 százalékának volt 140/90 Hgmm-nél alacsonyabb a vérnyomása. A vizsgálat lezárásakor az ACE gátló–HCT kombinációval kezeltek 78,5 százalékának, az ACE gátló–CCB bázisterápiájú betegek 81,7 százalékának csökkent a vérnyomása a tanulmányban meghatározott célértékre. Az ACE gátló–CCB csoport szisztolés vérnyomása a tanulmány során átlagosan 0,7 Hgmm-rel volt alacsonyabb. A vizsgálati eredmények miatt a tanulmányt idő előtt (5 év helyett 3,5 év után) leállították.
  Az ACE gátló–CCB csoportban 20 százalékkal mutatkozott kisebbnek a kardiovaszkuláris mortalitás, a nem halálos kimenetelű szívinfarktus és a szélütés, az instabil angina miatt szükségessé váló kórházi kezelés, a koszorúér- revaszkularizációs beavatkozások száma és a hirtelen halál miatti újraélesztések számából képzett közös végpont előfordulási gyakorisága. A különbség elsősorban a kardiovaszkuláris okú mortalitás, a szívinfarktus és a szélütés ritkább előfordulásából, valamint abból adódott, hogy kevesebb alkalommal volt szükség revaszkularizációra. Az ACCOMPLISH tanulmány bebizonyította, hogy a fix kombinációk alkalmazása jelentős mértékben javítja a célvérnyomás elérhetőségét, az ACE gátló–CCB kombináció pedig ugyanakkora vérnyomáscsökkentő hatás mellett szignifikáns mértékben csökkenti a kardiovaszkuláris mortalitást és morbiditást az ACE gátló– diuretikum kombinációhoz képest.

A sztatinoknak a lipidanyagcsere befolyásolásán túl a hipertóniás betegek kezelésében is fontos hatásai lehetnek. A koleszterinszint- csökkentésén keresztül fokozzák az artériák tágulékonyságát és a nagy artériák rugalmasságát, csökkentik a szisztolés és a diasztolés vérnyomást, javítják az endothelfunkciót.

„A diszlipidémia mellett vajon a magasvérnyomás-betegség kezelésében is hatásosak-e a sztatinok?” – tették fel a kérdést egy januári áttekintő közlemény (Atherosclerosis 2008;196:1–8) szerzői a kérdést. A kis számú hiperkoleszterinémiás beteg közreműködésével végzett eddigi vizsgálatok eredményei ellentmondóak voltak, mert a vérnyomást eltérő módszerekkel mérték, különböző fokozatú hipertóniában szenvedő betegeket vontak be, ráadásul az alkalmazott vérnyomáscsökkentő kezelés is nehezítette az értékelést.
  A tartós sztatinkezelés vérnyomáscsökkentő hatását elsősorban a nagy kockázatú, hipertóniában és hiperkoleszterinémiában egyaránt szenvedő betegek vizsgálatai alapján lehet megítélni. A 2004- ben befejezett Brisighella Heart Study mintegy 1500 betegre vonatkozó alcsoportelemzése szerint a hiperkoleszterinémiában szenvedőknél legalább további egy kockázati tényező fennállása esetén az ötéves gyógyszeres lipidszintcsökkentő (sztatin-, fibrát- vagy cholestyramin-) kezelés szignifikánsan jobban csökkentette mind a szisztolés, mind a diasztolés vérnyomást, mint önmagukban az étrendi korlátozások. Ugyanakkor ezt a kedvező hatást csak akkor észlelték, ha a szisztolés vérnyomás meghaladta a 150 Hgmm-t. A lipidszintcsökkentő gyógyszert szedők körében a legjelentősebb vérnyomáscsökkenést a sztatinkezelésben (20–40 mg simvastatin) részesülőknél észlelték.
  Az ASCOT–LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm) tanulmányban a véletlen besorolás alapján 10 mg atorvastatint szedő vagy lipidcsökkentő kezelésben nem részesülő betegek vérnyomása a vizsgálat kezdetén nem különbözött, de a 6. héten és 18. hónapban az atorvastatinnal kezeltek vérnyomása szignifikánsan alacsonyabb volt.
  A vérnyomáscsökkentő szerek antihipertenzív hatását is fokozzák a sztatinok – Borghi és munkatársainak adatai szerint azonban csak az ACE-gátlókét és a kalciumcsatorna-blokkolókét, míg a béta-blokkolók és a diuretikumok hatását nem befolyásolják.
  A sztatinok vérnyomáscsökkentő hatásában mind a lipidcsökkentő hatás, mind az attól független mechanizmus szerepet játszik. Hiperkoleszterinémiában az endotheldiszfunkció miatt csökken a perifériás artériák tágulékonysága. A sztatinok koleszterinszintcsökkentő hatása fokozza az artériák tágulékonyságát és a nagy artériák rugalmasságát, ami miatt a sztatinok nemcsak a szisztolés és a diasztolés vérnyomást, hanem a pulzusnyomást is csökkentik. A koleszterinszint csökkentése mérsékeli az artériák falában található AT1-receptorok számát és sűrűségét, következésképpen az angiotenzin II vazokonstriktor és érfalátépülést (remodeling) előidéző hatása is csökken. A hiperkoleszterinémia károsítja a keringésben lévő elkötelezett endotheliális őssejtek funkcióját, megtelepedését, ezáltal az endothelium reparációját, a diszfunkció csökkentését, megszűnését. A hiperkoleszterinémia csökkentésével a sztatinok ilyen módon is javítják az endothelfunkciót, a normális vaszkuláris funkció helyreállását. A sztatinok a koleszterinszint-csökkentő hatástól függetlenül is javítják az endothelfunkciót, ami hozzájárul a vérnyomáscsökkentő hatásukhoz. Növelik az érfal nitrogénmonoxid- szintetáz enzimjének aktivitását, következésképpen a nitrogén- monoxid-szintet. A HMG CoA- reduktáz gátlásával nemcsak a koleszterinszintézist gátolják, hanem az ún. izoprenoidok képződését is, amelyek intracelluláris mechanizmusokon keresztül felelősek a simaizomsejtek proliferációjáért, migrációjáért, a reaktív oxigénszabadgyökök képződéséért, végső soron az érfal kóros átépüléséért, a hipertónia kialakulásáért és fenntartásáért.
  A fix kombinációban vérnyomáscsökkentőt és sztatint is tartalmazó gyógyszerektől – amelyet hamarosan Magyarországon is forgalmazni kezdenek – a betegek együttműködésének javulása várható.

Az utóbbi 40 évben végzett klinikai tanulmányok bebizonyították, hogy a vérnyomás megfelelő csökkentése jelentősen mérsékelheti a hipertónia morbiditását és mortalitását. Eleinte nagy dózisú vízhajtóval érték el az eredményeket, később azonban kiderült: a diuretikumok adagjának csökkentésével a kedvező hatás megmarad, a mellékhatások száma viszont jelentősen csökken. Azóta új hatásmechanizmusú vérnyomásgyógyszerek sora jelent meg, amelyekről egyelőre nem sikerült bebizonyítani, hogy jobban mérsékelnék a betegség mortalitását és morbiditását, mint a kis adagú diuretikumok. Számos szakértő mégsem javasolja a diuretikumokat elsőként választandó vérnyomáscsökkentőként, és az egyes országok kezelési irányelveiben sincs egyöntetű állásfoglalás. Fontos kérdés tehát: befolyásolják- e a gyógyszerválasztás szempontjait a hipertóniásokkal végzett friss elemzések eredményei?
Írásunk a 15. oldalon

Kardiológusok Münchenben

Az Európai Kardiológiai Társaság (ESC) kongresszusát augusztus 28-a és szeptember 1-je között tartották. A 19 200 regisztrált résztvevő 24 szekcióban összesen 3850 előadást, illetve posztert láthatott. A korábbi évekhez képest nagyobb figyelmet fordítottak az alapkutatások gyakorlati jelentőségének bemutatására, valamint a kardiológiai betegellátás napi problémáira.

A kiemelt témaként a kardiovaszkuláris prevencióval, valamint a diabetes mellitus és a kardiovaszkuláris betegségek kapcsolatával, a kezelés speciális problémáival foglalkozó kongresszuson – a nagyszámú közlemény miatt – bevezették az elektronikus posztereket. Ezeket 48 számítógépes munkaállomáson lehetett megnézni. Az esetismertetéseket az európai vezető kardiológiai centrumokból a legújabb vizsgáló módszerek on-line bemutatásával egészítették ki.

Az alapkutatások napi alkalmazását jól tükrözték az őssejtkutatások, az őssejt- és prekurzorsejt-transzplantációk eredményeinek ismertetése akut szívinfarktusban, krónikus ischaemiás szívbetegségben és krónikus szívelégtelenségben.

A legújabb vizsgálati eredmények között Salim Yusuf professzor számolt be az INTERHEART vizsgálat eredményeiről. A korábbi nézet szerint a miokardiális infarktus kialakulása legfeljebb az esetek felében jelezhető előre a kardiovaszkuláris kockázati tényezők alapján. Az öt földrész 52 országában elvégzett tanulmányban mintegy 30000 személy vett részt. 15152 akut szívinfarktusban szenvedő beteg adatait hasonlították össze a korban és nemben megfelelő 14820 kontroll adataival. Hat független, infarktusra hajlamosító kockázati tényező (dohányzás, hipertónia, abdominális obezitás, diabétesz, dyslipidaemia – apoB/apoA arány) jelenlétét és három védő faktor (aktivitás, zöldséget és gyümölcsöt tartalmazó étrend, kis mértékű alkoholfogyasztás) hiányát elemezték. Az infarktust átvészelt betegek több mint 90 százalékánál lehetett hajlamosító tényezőt kimutatni. A dohányzás, a hipertónia, a diabetes mellitus vagy a dyslipidaemia önmagában 2-3 szorosra, három tényező 13-szorosra, 4 fennállása 42-szeresre, mind a 9 jelenléte pedig 133-szorosra (!) növelte a szívinfarktus kockázatát.

Több mint lipidcsökkentő

Egyre biztosabb, hogy a statinok – megfelelő adagú kezelés mellett – nem csak a lipidszintet befolyásolják. Újabb bizonyítékok támasztják alá, hogy védik az erek endothelfunkcióját, valamint gyulladásgátló, antiproliferatív és antioxidáns hatásuk is van.

A kis denzitású lipoprotein (LDL) koleszterin szintje 2,4 mmol/l-es célértéke helyett 1,6 mmol/l alatti koncentrációt elérve körülbelül 16 százalékkal csökkenhet az akut koronária-szindrómában szenvedők két éven belüli mortalitása és kardiovaszkuláris eseményeik (szívinfarktus, kórházi kezelést igénylő instabil angina pectoris, 30 napon túli revaszkularizációs igény stb.) aránya. Ez az Amerikai Kardiológiai Társaság (American College of Cardiology, ACC) márciusi kongresszusán ismertetett és a New England Journal április 8. számában közölt PROVE IT tanulmány fő üzenete. A vizsgálat egyik csoportjában napi 40 mg pravastatint, a másikban napi 80 mg atorvastatint szedtek a betegek. A legjelentősebb javulást a revaszkularizáció szükségessé válása és a visszatérő instabil angina pectoris aránya terén tapasztalták. Az erőteljes lipidszintcsökkentő kezelés hatása már a kezelés első hónapjában megmutatkozott. Ez az eredmény annak fényében értékelendő, hogy az akut szakban a betegek 69 százalékánál perkután koronária-intervenció (PCI) történt.

A célérték elérésének szükségességét támasztják alá az ACC kongresszusán ismertetett másik vizsgálat, az ALLIANCE eredményei is. Ebben arra törekedtek, hogy napi 10–80 mg atorvastatin adásával 2,6 mmol/l alatti LDL-értéket érjenek el. A célérték kitűzése nélküli, szokványos lipidszintcsökkentő kezeléshez képest négy év alatt 47 százalékkal mérséklődött a koszorúér-betegek körében a szívinfarktus előfordulása.

Hypertonia-ajánlások

A hypertonia kezelésének új amerikai irányelvei (JNC VII.) májusban jelentek meg, júniusban pedig közzétették az Európai Hypertonia Társaság és az Európai Kardiológusok Társaságának közös ajánlását. Bár ugyanannak a betegségnek a kezeléséről van szó, a két irányelv néhány ponton mégis alapvetően különbözik.

Az amerikai irányelvekben egyszerűbb – vagy fogalmazzunk úgy: gyakorlatiasabb – a vérnyomásértékek besorolása. A tengerentúli kollégák szövődménymentes magas vérnyomás esetén a kis adagú thiazid-diuretikumra alapozott kezelést részesítik előnyben, és csak speciális esetekben javasolnak más gyógyszercsoportra alapozott kezelést. Az európai kezelési irányelv a hypertoniában is szenvedő beteg komplex, a teljes kardiovaszkuláris kockázatot is figyelembe vevő kezelését hangsúlyozza, és egy, a korszerű vérnyomáscsökkentők bármelyikén alapuló, kombinált terápiát javasol.

Kétféle besorolás

Az amerikai irányelv megkülönböztet normális vérnyomást (120, illetve 80 Hgmm alatti értékek), praehypertoniát (120–139 Hgmm-es szisztolés és 80–89 Hgmm-es diasztolés érték), 1. fokozatú hypertoniát (140–159, illetve 90–99 Hgmm), végül 2. fokozatú hypertoniát (160, illetve 100 Hgmm felett). A praehypertonia fogalmának bevezetését az amerikai ajánlás azért tartja fontosnak, mert az ebben a vérnyomástartományban megkezdett életmód-változtatás az esetek jelentős részében megelőzheti vagy késleltetheti a betegséget. A 130/80–139/89 Hgmm-es vérnyomás kétszer olyan gyakran megy át hypertoniába, mint az alacsonyabb.

Szigorúbb célérték, több gyógyszer

A hypertoniás cukorbetegek kezelésében jelentőségét veszti az elsőként választandó szer fogalma, mivel a jelenlegi ajánlások szerint 3-4 antihipertenzív szerből álló kezelés javasolt számukra.

A cukorbetegek nagy része hypertoniás. Körülbelül 20-60 százalékuk vérnyomása magas, amit alaposan befolyásol a tápláltság foka, az életkor és az etnikai hovatartozás. A 2-es típusú diabetes és a hypertonia – a dyslipidaemiával és az abdominális típusú elhízással együtt – gyakran a metabolikus szindróma összetevői, az 1-es típusú diabetes mellett kialakuló magas vérnyomás pedig általában diabeteses nephropathia kialakulását jelzi. A magas vérnyomás jelentősen fokozza a cukorbetegség mikro- és makrovaszkuláris szövődményeinek előfordulását, és fordítva: a diabetes a férfiak esetében megduplázza, a nőknél megnégyszerezi a koszorúér-betegség kockázatát. Az irodalmi adatok szerint a szisztolés vérnyomás minden 10 Hgmm-es csökkentése 12 százalékkal mérsékli a cukorbetegség szövődményeinek előfordulását, 15-tel a diabetes mortalitását, 11-gyel a szívinfarktus gyakoriságát, végül 13 százalékkal a mikrovaszkuláris szövődmények számát.

Diabetes mellitusban 130/80 Hgmm-re vagy az alá kell csökkenteni a vérnyomást. Egyelőre nem ismerünk olyan küszöbértéket, amely alatt ne mérséklődne tovább a kardiovaszkuláris események száma – a vérnyomáscsökkentés mértékének mindazonáltal határt szab a mellékhatások növekedő gyakorisága és a költségek aránytalan növekedése.

Az akut koronária szindróma kezelése

Minden akut koronária szindrómában szenvedő betegnek komplex gyógyszeres kezelést kell kapnia. A „korai invazív” stratégia a nagy kockázatú betegeknél indokolt. Amennyiben a beteg az ennél kisebb kockázatú kategóriák valamelyikébe sorolható, ez a stratégia nem indokolt, és a nem invazív vizsgálatok eredményétől függ a további kezelés.

Az ST-elevációval nem járó akut koronária szindróma hagyományos kezelési stratégiája az „ischaemia irányította” stratégián alapult. Eszerint koronarográfia és invazív beavatkozás (angioplasztika vagy koszorúérműtét) csak akkor indokolt, ha a betegnél nyugalomban ischaemiás tünetek jelentkeznek (mellkasi fájdalom vagy fájdalom nélküli ST-szakasz-eltérés a Holter-monitorozás során), illetve ha terheléssel ischaemiára utaló jel (EKG-eltérés, perfúziózavar) provokálható. A „korai invazív” stratégia szerint minden akut koronária szindrómában szenvedő betegnél indokolt a koronarográfia, majd az eredménytől függően korai revascularisatiót kell végezni. A kétféle stratégia előnyeit és hátrányait nemrég hasonlították össze a Journal of the American College of Cardiology hasábjain (2003; 41:96S–102S).

Az ischaemia irányította stratégia képviselői szerint a modern gyógyszeres kezeléssel (erélyes thrombocyta-gátlás, antiischaemiás, lipidszintcsökkentő terápia) gyorsan el lehet érni a klinikai stabilitást. Az ekkor elvégzett terheléses (izotópos vagy EKG-) vizsgálat alapján megbízhatóan kiválaszthatóak azok a betegek, akiknél vállalni kell a koronarográfia és a revaszkularizáció kockázatát. Ez a személyre szabott stratégia igen költséghatékony.

Az ACE-gátlóktól az őssejtbeültetésig

Az Európai Kardiológiai Társaság augusztus 30-án kezdődött bécsi kongresszusáról az EUROPA vizsgálat kapcsán előző számunkban már írtunk. Most további eredményekről számolunk be.

A mindennap 26 szekciónak témát adó nagyszabású kongresszusnak körülbelül 19 500 regisztrált résztvevője volt. Előadást, poszterbemutatót 3754-en tartottak. A legnagyobb érdeklődés az új vizsgálati eredményekről szóló beszámolókat kísérte.

A CHARM kezelési programban az angiotenzinreceptor-blokkoló candesartan hatékonyságát vizsgálták 7601 beteg bevonásával, akik krónikus szívelégtelenségben szenvedtek. A candesartant szedők között a kardiális okú mortalitás 12 százalékkal, a szívelégtelenség miatti kórházi kezelések száma 21 százalékkal volt kevesebb, mint a placebocsoportban. A candesartan ACE-gátló vagy ACE-gátló plusz béta-blokkoló kezelés mellett alkalmazva is hatékony volt.

Az ESTEEM vizsgálatban egy új, direkt hatású thrombin-inhibitor, a ximelagatran plusz acetilszalicilsav hatékonyságát hasonlították össze a csak acetilszalicilsavat szedőkével, szívinfarktust átvészelt betegek (1883 fő) részvételével, 6 hónapos kezelés során. A kombinált kezelési csoportban 24 százalékkal kisebb volt az összmortalitás, a nem halálos infarktus és a súlyos, rekurrens ischaemia alkotta kombinált végpont előfordulása, mint az acetilszalicilsav-csoportban.