hirdetés
2019. május. 25., szombat - Orbán.

Emelkedett prolaktin: valóban mindig kóros?

A prolaktin az egyik leggyakoribb hormon, melynek a vérből meghatározott koncentrációja sokszor mutat kóros eredményt a laboratóriumi leleten. Betegséget jelez-e vagy esetleg a laboratóriumban történik valami, ami zavarja a mérést és a kapott eredményt? Ezekre a kérdésekre kíván választ adni ez a rövid összefoglalás, amiben áttekintjük azokat az állapotokat, amikor indokolt a prolaktin koncentrációjának meghatározása, valamint kitérünk azokra az élettani állapotokra és a mérési sajátosságokra, amelyek döntően befolyásolhatják a mért eredményt.

hirdetés

 

Emelkedett prolaktin (hyperprolaktinaemia) okai

A prolaktin a hipofízos elülső lebenye által termelt polipeptid hormon. Számos élettani állapot, valamint betegség okoz magas prolaktinszintet. Nőkben a leggyakoribb ok a terhesség (ezért fogamzóképes nők esetében a terhességet még a mintavételezés előtt ki kell zárni). Élattani folyamatok közül az alvás, laktáció és a mellkasfal ingerlése emeli a prolaktinszintet. Stressz, a hipotalamusz-hipofízis-mellékvesekéreg tengely stimulálásán keresztül szintén okozhat emelkedett prolaktinszintet.

A klinikai gyakorlatban a prolaktin meghatározására leggyakrabban emlőmegnagyobbodás (férfiak esetében gynecomastia), galactorrhoea (spontán tejcsorgás férfiakban vagy nem terhes nőkben), menstruációs rendellenességek, valamint a hipofízist érintő betegségek kivizsgálása során kerül sor. Ezeknek a tüneteknek a hátterében legtöbbször prolaktintermelő hipofízisdaganat, prolactinoma áll (1-es táblázat).


Kóros állapotok, amelyek emelkedett prolaktinszintet eredményezhetnek

  • Prolaktint termelő hipofízisdaganatok (prolactinoma, acromegalia).
  • Hipotalamusz- és hipofízisnyél-sérülés, amit eredményezhet daganat, trauma, műtét, sugárkezelés
  • A központi idegrendszer egyéb betegségei, encephalitis, sarcoidosis
  • Egyéb, a hormonális rendszert érintő betegségek (elsődleges pajzsmirigy-elégtelenség, policisztás ovárium szindróma)
  • Ritkán olyan daganatok, amelyek prolaktint termelnek, de nem a hipofízisben helyezkednek el (ektópiás tumor, pl. bronchuscarcinoma)
  • Stressz és egyéb eredetű idegi ingerlés (pl. herpes zooster, mellkasfalsérülés, emlőbimbó ingerlése, égés)

 

A daganat méreténél fogva is okozhat tüneteket (nyomási tünetek a térfoglalás miatt), amelyek leggyakrabban látótérkiesésként vagy látászavarként jelentkeznek (oka, hogy a daganat nyomja a látóideget). Fejfájás, szédülés szintén előfordulhat. A hipofízisrégió képalkotó eszközökkel történő vizsgálata, ami leggyakrabban mágnesesrezonancia-vizsgálat (MRI) a legtöbb esetben igazolja a daganatok jelenlétét.

Megjegyzendő, hogy az emelkedett prolaktinszint hátterében ritkán semmiféle okot nem tudunk igazolni (idiopathiás hyperprolactinaemia). Leggyakrabban ez magától megszűnik, de sokszor számos egyéb kivizsgálást vonhat maga után. Mindig érdemes a prolaktint is megismételni, mert szekréciójára a többi hipofízishormonhoz hasonlóan jellemző a pulzatilitás. A prolaktin mérése rutin hormonlaboratóriumi feladat, de számos nehézség merülhet fel.

Érdekes és elgondolkoztató tanulmányt tett közé Kharrazian a bisphenol A (BPA) és az autoimmunitás kapcsolatáról. Régóta közismert tény, hogy a BPA, egy a műanyaggyártásban használt monomer, endokrin diszruptorként hat. Ez azt jelenti, hogy a műanyag termékekből (palackok, nyomtatópapír…) kioldódva a szervezetbe jutva egyes szervekben dúsul, majd immunválaszt vált ki, vagy egyszerűen pl. a hormonrendszer működését befolyásolja. Szerepének tisztázása jelenleg is komoly kutatómunkák tárgyát képezi. Összefüggésbe hozták a magas vérnyomás, elhízás, meddőség és immunbetegségek kialakulásával.

A prolaktin és BPA kapcsolatáról is igazolták, hogy a BPA hat a hipofízis laktotrop sejtjeire, ami serkenti a prolaktinfelszabadulást és az autoimmun kórképek aktiválódását. Autoimmun patomechanizmusú betegségekben (szisztémás lupus erythematosus, 1-es típusú cukorbetegség, Hashimoto-thyreoiditis, Addison-kór és coeliakia) emelkedett prolaktinszintet igazoltak, ami tovább erősíti ennek a kapcsolatnak a patogenitását.

 

Prolaktin mérése, metodikai problémák

A biológiailag aktív prolaktin (PRL) egy 25 kDa méretű peptid, ami a keringésben legnagyobb mennységben mint monomer van jelen. Ugyanakkor számos alkalommal előfordulhat egy ún. „nagy”, big (45–50 kDa) és az ún „nagy-nagy”, big-big prolaktin (>100 kDa) alakokban is. Ezt a két utóbbi formát makroprolaktinnak hívjuk. Számos tanulmány igazolta, hogy hyperprolactinaemiás betegek 15–46%-ában makroprolaktin fordul elő. A makroprolaktin természete nem teljesen tisztázott, de számos adat utal arra, hogy a nagy-nagy prolaktin anti-PRL antitest és a monomer-PRL összecsapzódásából keletkezik. Mivel ez egy makromolekula, a vaszkuláris térből lassabban tűnik el, a hipotalamuszban a biológiailag aktív prolaktin általi negatív visszacsatolás nem valósul meg, ami hyperprolactinaemiához vezethet. A makroprolaktin biológiailag inaktív, így ezért a hyperprolactinaemiában jellegzetes klinikai tünetek macroprolactinaemia során hiányozhatnak. Azonban a prolaktin mérése során ezek jelenléte károsan hat a pontos, és a biológiai hatásért felelős aktív prolaktin meghatározására. A rutin laboratóriumi gyakorlatban a prolaktint immunanalitikai módszerekkel mérik. A mérés érzékenységét és specifikusságát a mérés során használt antitestek tulajdonságai determinálják.

A makroprolaktin a megváltozott immunológiai tulajdonságai révén a mérést álpozitív irányba tolhatja, ezért a klinikai gyakorlatban sorra kerülő prolaktinmérés során fontos a makroprolaktin jelenlétének kizárása. Hiszen amennyiben az emelkedett prolaktinértékért makroprolaktin jelenléte a felelős, a betegben tévesen kerül diagnosztizálásra a hyperprolactinaemia, és nem megfelelő, akár fölösleges diagnosztikai és terápiás beavatkozások végzéséhez vezethet.

A hormonlaboratóriumok a fent említett makromolekula-komplexből a monomer-PRL felszabadítását leggyakrabban a polietilén-glikollal (PEG) végzett precipitációs teszttel végzik. Olyan mintákban, ahol a prolaktin koncentrációja magasnak bizonyult, mindenképpen javasolt a PEG-kicsapás után is meghatározni a most már biztosan biológiailag aktív PRL-koncentráció meghatározását. Számos kutatás egybehangzóan bizonyította, hogy ez az egyszerű mintakezelés eredményesen használható a rutin diagnosztikában is a makroprolaktin kimutatására. Amennyiben a PEG előtti és PEG-kezelés utáni PRL-koncentráció 40–60%-ban eltér, a mintában biztosan jelen volt a makroprolaktin. Mivel ez egy teljesen egészséges egyénekben is előforduló variáns, amely csak analitikailag zavarja a helyes prolaktinmérést, mindenképpen célszerű azokban a betegekben elvégezni, akikben a PRL-koncentráció emelkedett volt. Így jelentős laboratóriumi és képalkotó diagnosztikai költség, esetleg fölösleges terápiás beavatkozások előzhetőek meg.

Leaños-Miranda tanulmányában 326 hyperprolactinaemiával diagnosztizált nőbetegben vizsgálta a makroprolaktin jelenlétét és összefüggését a betegben kimutatható leggyakoribb tünetekkel (oligomenorrhoea, amenorrhoea, infertilitás, galactorrhoea, policisztás ovárium szindróma). Makroprolaktint a betegek 17,5%-ában mutattak ki, ami egyértelműen a betegben jelen lévő anti-PRL antitest következményeként alakult ki. A másodlagos hyperprolactinaemia és galactorrhoea gyakoribb volt a nem makro-PRL-csoportban, míg dopaminagonista kezelést gyakrabban alkalmaztak a makro-PRL-t mutató betegekben. Ez a tanulmány is alátámasztotta, hogy a klinikailag releváns tünetekkel járó hyperprolactinaemia hátterében a leggyakoribb okok mellett egyéb tényezők (gyógyszerek, esetleg egyéb vegyszerek expozíciója állhat).

 

Az emelkedett prolaktinszint hátterében álló egyéb okok

Számos gyógyszertípusról derült ki, hogy befolyásolhatja a vérben mérhető prolaktin mennyiségét (2-es táblázat).


Hyperprolaktinaemiát okozó gyógyszerek

Dopaminreceptor-antagonisták

  •  phenothiazinok: chlorpromazin, thiroridazin, trifluoperazin, prochloperazin
  •  butirofenon: haloperidol
  •  benzamid: metoclopramid

Dopaminszintézis-gátlók

  • reserpin, alfa-metildopa, opiátok

Hisztaminreceptor-antagonisták

  • cimetidine, ranitidine

Szerotonin-jelátviteli úton ható készítmények

  • amphetamin és hallucinogének

Ösztrogének és antiandrogének

Szerotonin-reuptake gátlók

  • fluoxetin

Kalciumcsatorna-blokkolók

  • verapamil

 

A prolaktinelválasztás a dopamin gátlása alatt áll. Így azok a készítmények, amelyek a dopamin szintézisét, szekrécióját gátolják, fokozzák a prolaktinelválasztást, és hyperprolactinaemiát okoznak. Ide számos, napjainkban divatos szorongásoldók, antidepresszánsok, antipszichotikumok tartoznak.

Az antipszichotikumokat szedő betegek 40–90%, de a risperidont szedők 50–100%-ában igazolható hyperprolactinaemia. Ennek mértéke általában nem haladja meg a 100 µg/l-t, de néha extrém mértékű prolaktinszint is megfigyelhető. A hyperprolactinaemia kialakulásához szükséges idő egyénileg is változik, és ezzel párhuzamosan a hyperprolactinaemiához köthető mellékhatások (libidócsökkenés, hypogonadismus, csontritkulás, osteoporosis) jelentkezésében is nagy interindividuális eltérések figyelhetők meg.

Bishop és mtsai 30, pszichózisban szenvedő betegben vizsgálta a risperidon hatására bekövetkező prolaktinkoncentráció-változást. Szignifikáns emelkedést igazoltak 4 hetes kezelést követően. Mivel korábbi tanulmányokban összefüggést igazoltak az első generációs antipszichotikumok és a csontsűrűség között, a tanulmány célja az volt, hogy egy rövid kezelési periódus alatt a csontmetabolizmusra jellemző markerek mutatnak-e változást a hormoneltérések függvényében. A csontlebontásjelző N-telopeptid szintje szignifikánsan csökkent a négyhetes kezelés alatt, ugyanakkor a szérum osteocalcin-, ösztradiol- és tesztoszteronszintje nem változott a risperidonkezelés alatt. Az adatok részletesebb elemzésével összefüggés körvonalazódott a csontvesztést jelző N-telopeptid és az indukált prolaktinszint között, ami arra utalhat, hogy pszichotikus betegekben a risperidonkezelés csontvesztéshez vezethet. Az irodalomban az antipszichotikus kezelés és csontmetabolizmus, csontvesztés közötti adatok ellentmondásosak, de az biztosnak látszik, hogy a prolaktinnak mind direkt, mind pedig indirekt hatása van a csontrendszerre. A hyperprolactinaemiával összefüggő hypogonadismus csontritkulással jár. Azonban ez a tanulmány már egy rövid kezelés alatt is bizonyította, hogy a prolaktinszint megemelkedése a csontlebontást jelző marker csökkenésével társult, ami utalhat arra, hogy a csontátépülés ezekben a betegekben kisebb mértékű lehet.

Szerotonin-reuptake (SSRI) gátlókkal kezelt major depresszióban szenvedő betegekben Kim és Park elemezte a hyperprolactinaemia és makroprolaktin előfordulását. A betegek átlagosan 14 hónapig részesültek különböző szerotonin-reuptake gátló kezelésben. A betegek 10,5%-ában igazoltak hyperprolactinaemiát, ami megegyezik a korábbi adatokkal, azonban fontos eredmény, hogy a készítmények típusa és dózisa nem mutatott összefüggést sem a hyperprolactinaemia, sem pedig a macroprolactinaemia előfordulásával. Ugyanakkor érdemes kiemelni, hogy a PEG-kicsapás ezekben a betegekben átlagosan a PEG előtti prolaktin mintegy 24%-át jelentette, ami kevesebb mint a cut-offként javasolt 49–52%. Így az SSRI-kezelés nem függ össze a macroprolactinaemia kialakulásával.

 

Új megfigyelések

A hyperprolactinaemia kezelésében régóta használt dopaminagonista bromocriptint az Amerikai Egyesült Államokban engedélyezték a 2-es típusú diabétesz kezelésében. Igazolták, hogy a bromocriptin csökkentette a pre- és postprandialis inzulinszintet, és inzulinrezisztens, obes betegekben az étkezés utáni vércukorértéket. Mind ez idáig úgy gondolták, hogy ez a készítmény kizárólag a központi idegrendszeren keresztül hatva a hipotalamusz dopaminerg rendszerének stimulálása révén fejti ki kedvező hatását a metabolikus eltérésekre is. Mivel prolactinomás betegekben is csökkent inzulinérzékenységet igazoltak, felvetődik a kérdés, hogy a prolaktinnak szerepe lehet a vércukorszint és inzulinérzékenység szabályozásában egészségesekben is. Wagner és mtsai egy nagy esetszámú (1121 nő és 562 férfi) vizsgálatban elemezte a prolaktin- és vércukorértékek közötti összefüggéseket, külön hangsúlyt fektetve azokra a paraméterekre is, amelyeknek szerepe lehet ebben a bonyolult szabályozásban (résztvevők neme, életkora, testtömegindexe, menstruációs ciklus fázisa, szezonális ingadozás…). Eredményeik alapján a szérumprolaktin összefüggést mutatott az inzulinérzékenységgel, mégpedig az életkor függvényében. Fiatal egyénekben (arra lehet következtetni, hogy az agynak az életkor függvényében szerepe van a perifériás inzulinérzékenység szabályozásában.

Irodalomjegyzék

  • DeGroot LJ, Jameson LJ Endocrinology 2001 ISBN 0-7216-7843-2
  • Alfredo Leaños-Miranda, Karla Leticia Ramírez-Valenzuela, Inova Campos-Galicia, Rosario Chang-Verdugo, Lizbeth Zarela Chinolla-Arellano Frequency of macroprolactinemia in Hyperprolactinemic Women Presenting with Menstrual Irregularities, Galactorrhea, and/or Infertility: Etiology and Clinical Manifestations International Journal of Endocrinology Volume 2013, Article ID 478282,
  • Jeffrey R. Bishop, Leah H. Rubin, James L. Reilly, Mani N. Pavuluri and John A. Sweeney Risperidone-associated prolactin elevation and markers of bone turnover during acute treatment. Ther Adv Psychopharmacol  (2012) 2(3) 95–102
  • Sollip Kim, Young-Min Park: Serum Prolactin and Macroprolactin Levels among Outpatients with Major Depressive Disorder Following the Administration of Selective Serotonin-Reuptake Inhibitors: A Cross-Sectional Pilot Study Plos One December 2013 | Volume 8 | Issue 12 | e82749
  • Defronzo RA (2011) Bromocriptine: a sympatholytic, d2-dopamine agonist for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 34:789–794.
  • Cincotta AH, Meier AH (1996) Bromocriptine (Ergoset) reduces body weight and improves glucose tolerance in obese subjects. Diabetes Care 19:667–670.
  • R. Wagner,  M. Heni, K. Linder, C. Ketterer, A Peter, A Bohm, E Hatziagelaki, N Stefan, H Staiger, HU.Haring,  A Fritsche,  Age-dependent association of serum prolactin with glycaemia and insulin sensitivity in humans Acta Diabetol (2014) 51:71–78
Dr. Patócs Attila, Semmelweis Egyetem Laboratóriumi Medicina Intézet
a szerző cikkei

hirdetés

cimkék

Olvasói vélemény: 0,0 / 10
Értékelés:
A cikk értékeléséhez, kérjük először jelentkezzen be!

A háziorvostan rovat szerkesztői

Háziorvos rovat szerkesztői

Aktuális rovatszerkesztő


 

 

 

Dr. Patócs Attila

egyetemi docens

Semmelweis Egyetem Laboratóriumi Medicina Intézet

Szakmai önléletrajz

Dr. Philip Grimmer angliai háziorvos az egyik otthoni vizit alkalmával olyan üzenőtáblába botlott, amilyet még sosem látott. A táblán demenciával élő édesanyjának írt megnyugtató, szeretetteli mondatokat a lánya.

Amennyiben egy beteg vagy látogató az intézmény helyiségeiben úgy kíván képet rögzíteni, hogy azon más személy nem ismerhető fel, akkor ezt számára megtiltani, illetve engedélyhez kötni nem lehet.